Инвазивный трофобласт. Неоплазия трофобласта — доброкачественные и злокачественные образования. Инвазия эмбриона в эндометрий

– общее понятие, объединяющее различные формы ассоциированной с беременностью пролиферативной неоплазии трофобласта. Термин «трофобластическая болезнь» включает в себя пузырный занос (частичный и полный), инвазивный пузырный занос, хорионкарциному, эпителиоидную трофобластическую опухоль, трофобластическую опухоль плацентарной площадки. Диагностика трофобластической болезни основывается на данных УЗИ и КТ, исследования концентрации ХГЧ в крови. Лечение может включать эвакуацию пузырного заноса, химиотерапию, гистеротомию.

Общие сведения

Клиническими особенностями инвазивного пузырного заноса служит инфильтративный рост, высокая вероятность трансформации в хорионкарциному, в трети случаев — метастазирование в вульву, влагалище, легкие. Трофобластическая хорионкарцинома способна глубоко инфильтрировать и разрушать стенку матки, поэтому обычно первым проявлением данной формы трофобластической болезни служит массивное кровотечение. Хорионкарцинома обладает высокой частотой метастазирования в легкие, органы малого таза, печень, селезенку, головной мозг, почки, желудок, обуславливая соответствующую клиническую симптоматику.

Трофобластическая опухоль плацентарного ложа обладает инфильтрирующим ростом, что сопровождается разрушением серозного покрова матки, кровотечениями; может метастазировать во влагалище, брюшную полость, головной мозг. Эпителиоидноклеточная трофобластическая опухоль чаще имеет локализацию в области дна матки и в цервикальном канале, что может проявляться признаками, типичными для рака тела или шейки матки . Данная форма трофобластической болезни нередко манифестирует спустя несколько лет после беременности, заявляя о себе наличием отдаленных метастазов.

В связи с наличием метастазов могут отмечаться головные боли , боли в грудной клетке, кашель с выделением кровянистой мокроты, желудочные кровотечения , кишечная непроходимость , парезы, интоксикация, анемия, кахексия и т. д. При различных формах трофобластической болезни могут возникать боли в животе, связанные с прорастанием опухолью параметрия, сдавлением нервных стволов, перфорацией матки, разрывом или перекрутом ножки кисты.

Диагностика трофобластической болезни

В анамнезе у всех пациенток с трофобластической болезнью отмечается беременность, завершившаяся абортами (искусственными или самопроизвольными), родами, тубэктомией по поводу внематочной беременности. Большинство пациенток жалуется на аменорею , ациклические маточные кровотечения , олигоменорею , меноррагии , боли в животе или груди, головную боль, кровохарканье, кашель. Во время гинекологического исследования обнаруживаются увеличенные размеры матки, не соответствующие должному сроку беременности или послеродового периода. Нередко гинекологу удается пропальпировать опухолевые узлы в матке, малом тазу, влагалище.

После курса терапии осуществляется мониторинг ХГЧ и характера менструального цикла, эхографический контроль, динамическая рентгенография легких , по показаниям – МРТ головного мозга в течение 2-3-х лет. Беременность женщинам, перенесшим трофобластическую болезнь, разрешается, не ранее, чем через 12-18 мес. после излечения.

Прогноз при трофобластической болезни

Правильность и своевременность лечения трофобластической болезни гарантирует в абсолютном большинстве случаев хороший прогноз. Химиотерапия позволяет вылечить 100% пациенток с неметастазирующим течением трофобластической болезни и около 70% с метастазирующими формами.

У молодых женщин обычно удается сохранить генеративную функцию. Дальнейшее наблюдение и обследование, ведение менограммы и контрацепция позволяют рассчитывать на успешное протекание последующей беременности. Рецидивы трофобластической болезни наблюдаются в 3-8% случаях.

Термин «трофобластическая болезнь» обозначает связанные между собой формы патологического состояния трофобласта: простой пузырный занос, инвазивный пузырный занос, хориокарцинома, опухоль плацентарного ложа и эпителиоидная трофобластическая опухоль. Инвазивный пузырный занос, хориокарцинома, опухоль плацентарного ложа и эпителиоидная опухоль относятся к злокачественным трофобластическим опухолям.

Злокачественные трофобластические опухоли или трофобластические неоплазии — опухоли уникальные в биологическом поведении и клинических проявлениях, характеризуются высокой злокачественностью, быстрым отдаленным метастазированием и высокой частотой излечения только с помощью химиотерапии даже при отдаленных метастазах.

Эпидемиология

В России данные о частоте выявления различных форм трофобластической болезни отсутствуют.В странах Европы ТН встречаются в 0,6-1,1:1000 беременностей, в США — в 1:1500 беременностей, в странах Азии и Латинской Америки — 1:200 беременностей, в Японии — 2:1000 беременностей.

Частота возникновения различных форм ТБ по данным одного из самых крупных трофобластических центров, (межрегиональный Центр в Шеффилде, Великобритания): полный пузырный занос — 72,2%, частичный пузырный занос — 5%, хориокарцинома — 17,5%, другие формы — 5,3%.

Гистологическая классификация трофобластических неоплазий:
Пузырный занос (9100/0):
— полный пузырный занос (9100/0);
— частичный пузырный занос (9103/0);
— метастатический пузырный занос (9103/1).

Инвазивный пузырный занос (9100/1).
Хориокарцинома 9100/3).
Трофобластическая опухоль плацентарного ложа 9104/1).
Эпителиоидная трофобластическая опухоль (9105/3).

Этиология и патогенез

Трофобластическая болезнь всегда являются результатом генетических нарушений беременности, при которых отсутствующее или инактивированное ядро яйцеклетки подвергается оплодотворению либо двумя сперматозоидами (с образованием 46ХХ, 46ХУ хромосом), либо происходит дупликация отцовского генетического материала.

В результате из мезодермы зародыша развивается пузырный занос. Полный пузырный занос целиком возникает из отцовского генома, фетальные эритроциты отсутствуют. Напротив, частичный пузырный занос содержит и отцовский, и материнский материал. Обычно два отцовских гаплоидных набора хромосом комбинируются с одним материнским с образованием полной триплоидии. Чаще возникает кариотип 69ХХХ, но некоторые частичные пузырные заносы имеют кариотип 69ХХУ, указывающий на оплодотворение двумя сперматозоидами. Все кариотипы, встречающиеся при частичном пузырном заносе, содержат гаплоидный материнский набор хромосом и многократный отцовский. Для частичного пузырного заноса характерны макроскопические или гистологические признаки развития плода в виде фетальных эритроцитов. Патоморфологические признаки частичного пузырного заноса могут быть едва заметны и поэтому плохо диагностироваться. Отмечается локальная или различная степень гидропической дистрофии ворсин с неровностью краев и трофобластическими включениями.

В отличие от полного пузырного заноса локальная пролиферация трофобласта выражена слабо. При частичном пузырном заносе в сосудах ворсин имеются фетальные эритроциты или обнаруживается нежизнеспособный плод, возраст которого редко превышает 20 недель беременности.Напротив, для полного пузырного заноса характерен диффузный отек ворсин, часто с формированием центральной цистерны. Имеется диффузная пролиферация трофобласта, различающаяся по протяженности. Гистологические признаки плодного яйца отсутствуют. У пациенток с полным пузырным заносом исходный уровень β-хорионического гонадотропина в сыворотке выше, чем при частичном пузырном заносе.

Трофобластическая болезнь характеризуются двумя различными биологическими процессами: персистенцией в организме матери трофобластических клеток после завершения беременности (феномен, наиболее часто встречается после частичного или полного пузырного заноса) и трофобластической малигнизацией (инвазивный пузырный занос, хориокарцинома, опухоль плацентарного ложа, эпителиоидная опухоль).

Злокачественная трансформация элементов трофобласта (цито-, синцитиотрофобласта, промежуточных клеток) может встречаться как во время беременности (нормальной и эктопической), так и после ее завершения (роды, аборт), но наиболее часто это происходит после полного пузырного заноса.

Трофобластическая болезнь составляют 1% от онкогинекологических опухолей и поражают женщин преимущественно репродуктивного возраста. После излечения сохраняется репродуктивная функция у абсолютного большинства молодых женщин.

Профилактика

Профилактика в настоящее время не разработана.

Гистологическая форма трофобластической опухоли имеет важное прогностическое значение. Инвазивный пузырный занос, хориокарцинома, опухоль плацентарного ложа и эпителиоидная опухоль относятся к злокачественным трофобластическим опухолям.

Пузырный занос

Пузырный занос наиболее часто встречается среди опухолей трофобласта (1:1000 беременностей). Пузырный занос локализуется в матке (реже — в маточной трубе), чаще возникает у юных и пожилых беременных, в низкой социально-экономической среде. Существуют данные о влиянии дефицита белка, витамина А в пище на увеличение частоты пузырного заноса. Пузырный занос не обладает инвазивным ростом, не метастазирует. Частота излечения — 100%.

Наличие в анамнезе пузырного заноса увеличивает риск возникновения его в будущем в 10 раз по сравнению с женщинами, у которых никогда не диагностировали пузырный занос. Рецидивирующий пузырный занос увеличивает риск возникновения злокачественных трофобластических опухолей.

Выделяют два вида пузырных заносов: полный и частичный. Наиболее частой формой пузырных заносов является полный пузырный занос.

Полный пузырный занос выявляется в сроки 11-25 недель беременности, является чаще диплоидным, содержит 46ХХ хромосомный набор, обе хромосомы — отцовские. В 3-13% встречается 46ХУ комбинация отцовских хромосом. Злокачественная трансформация возникает в 6,8 — 20% наблюдений, при 46ХУ — чаще развивается метастатическая опухоль.

Частичный пузырный занос составляет 25-74% от всех пузырных заносов. Возможно выявление в сроки от 9 до 34 неделей беременности. Ранее считалось, что частичный пузырный занос не малигнизируются. В настоящее время доказана возможность злокачественной трансформации (2,5-5%).

Основные клинические симптомы пузырного заноса обычно диагностируется перед 18-й неделей беременности:
— влагалищное кровотечение (более 90%);
— размеры матки больше срока беременности (в 50%);
— двухсторонние текалютеиновые кисты 8 см и более (20-40%).

При пузырном заносе возможно развитие различных осложнений:
— неукротимая рвота беременных (20-30%);
— артериальная гипертензия, преэклампсия (10-30%);
— явления гипертиреоза: теплая кожа, тахикардия, тремор, увеличение щитовидной железы (2-7%);
— разрыв овариальных кист, кровотечение, инфекционные осложнения;
— трофобластическая эмболизация встречается у 2-3% пациенток с острыми дыхательными расстройствами (кашель, тахипноэ, цианоз) при размерах матки 20 и более недель; чаще развивается спустя 4 часа от эвакуации пузырного заноса;
— диссеминированное внутрисосудистое свертывание анемия

Чаще описанные осложнения имеют место при полном пузырном заносе. В настоящее время в связи с совершенствованием ультразвуковой диагностики (УЗИ) пузырный занос выявляется достаточно рано, и значительно реже имеют место вышеуказанные осложнения.

Диагностика пузырного заноса основана на следующих критериях:
— оценка клинических симптомов во время беременности;
— ультразвуковая компьютерная томография органов малого таза;
— определение сывороточного уровня β-хорионического гонадотропина (при нормальной беременности пик хроническом гонадотропине человека — в 9-10 нед, не выше 150 000 мМЕ/мл, с последующим снижением уровня).

Тактика врача при пузырном заносе:
— вакуум-эвакуация пузырного заноса с контрольным острым кюретажем;
— гистологическое исследование материала;
— пациентки с резус-отрицательной кровью и частичным пузырным заносом должны получить анти-резус иммуноглобулин;
— в последующем — тщательный мониторинг в течение 1 года.

Не следует проводить медикаментозную индукцию родов окситоцином или простагландинами и гистеротомию для эвакуации пузырного заноса. Такая тактика отличается значительной кровопотерей и увеличением риска трофобластической малигнизации.

Гистерэктомия при пузырном заносе не является профилактикой развития злокачественной тромбопластической опухоли в последующем!

Сочетание плода с пузырным заносом встречается довольно редко: 1 случай на 22 000100 000 беременностей. Известно, что риск злокачественных тромбопластических опухолей выше при беременности с наличием плода и пузырного заноса, осложнившейся и завершившейся до 12 нед. Риск возникновения злокачественных тромбопластических опухолей ниже у аналогичных пациенток, беременность у которых пролонгирована после II триместра.

Пролонгирование беременности возможно по желанию женщины при беременности одновременно с пузырным заносом! Во время беременности выполняют повторные УЗКТ для исключения пороков развития плода. Показано определение кари-отипа плода, рентгенография грудной клетки для исключения метастазов и динамический контроль уровня хроничсекого гонадотропина человека. При нормальном кариотипе плода, исключении основных пороков его развития и отсутствии метастазов можно разрешить пролонгирование беременности, если не возникнут осложнения, диктующие необходимость досрочного родоразрешения. После родов необходимо провести гистологическое исследование плаценты и динамическое исследование уровня хорионического гонадотропина человека (как после удаления пузырного заноса).

Мониторинг после удаления пузырного заноса:
— еженедельное исследование сывороточного уровня β-ХГЧ до получения 3 последовательных отрицательных результатов, затем — ежемесячно — до 6 мес, далее 1 раз в 2 мес — следующие 6 мес;
— УЗКТ органов малого таза — через 2 недели после эвакуации пузырного заноса, далее — ежемесячно до нормализации уровня хорионического гонадотропина;
— рентгенограмма легких после эвакуации пузырного заноса, далее — через 4 и 8 нед при динамическом снижении х;
— обязательное ведение пациенткой менограммы не менее 3 лет после пузырного заноса;
— не осложненные перекрутом или разрывом текалютеиновой кисты подвергают УЗ-контролю.

Особенности мониторинга уровня хорионического гонадотропина человека после удаления пузырного заноса. В норме уровень β-ХГЧ нормализуется через 4-8 нед после эвакуации пузырного заноса. Повышенный уровень хорионического гонадотропина человека после 8 нед может свидетельствовать о развитии злокачественной тромбоцитопенарной опухои, что требует обязательного повторного обследования больной (гинекологический осмотр, УЗКТ органов малого таза и рентгенограмма легких).

Профилактическая химиотерапия после удаления пузырного заноса при динамическом снижении уровня хорионического гонадотропина до нормальной величины не проводится. Исключение составляют пациентки, у которых невозможен мониторинг после удаления пузырного заноса. Им рекомендуется проведение 3 курсов химиотерапии в стандартном режиме метотрексат, лейковорин с профилактической целью. Лечение проводит онколог. Контрацепция и прогноз. Контрацепция обязательна в течение 1 года после нормализации уровня хорионического гонадотропина человека, предпочтительнее — пероральными контрацептивами. Непосредственное излечение после удаления пузырного заноса — 80%, в 20% возможно развитие злокачественной тромбоцитопенарной опухоли.

Злокачественные трофобластические опухоли в 50% развиваются после пузырного заноса, в 25% — после нормальной беременности и родов, в 25% — после аборта и эктопической беременности. С увеличением числа беременностей риск развития ЗТО возрастает.Инвазивный пузырный занос

Инвазивный пузырный занос может встречаться одновременно с простым (полостным) пузырным заносом. Морфологическое подтверждение инвазивного пузырного заноса возможно лишь в удаленной матке или метастатическом очаге (признаки инвазии ворсинок в миометрий и др. ткани). Инвазивный пузырный занос характеризуется наличием отечных ворсинок хориона, отсутствием эмбриональных сосудов и вторжением пролифери-рующих элементов цито- и синцитиотрофобласта в миометрий. Опухоль обладает способностью к быстрой и глубокой инвазии в миометрий и может вызывать тяжелое интраперитонеальное кровотечение.

Клинические особенности инвазивного пузырного заноса:
— опухоль обычно локальна, инвазивна и метастазирует в 20-40% преимущественно во влагалище, вульву, легкие;
— значительно чаще, чем при простом пузырном заносе, трансформируется в хориокарциному;
— возможна спонтанная регрессия опухоли;
— основной клинический маркер — β-ХГЧ;
— основной метод визуализации опухоли — УЗКТ;

— прогноз: излечение — 100%.

Трофобластическая хориокарцинома

Трофобластическая хориокарцинома представлена смешанной структурой из эпителия трофобласта, с элементами цито-, синцитиотрофобласта и клеток промежуточного звена, ворсинки отсутствуют. Опухоль характеризуется быстрой и глубокой инвазией в окружающие ткани и стенки сосудов. Быстрый рост опухоли сопровождается обширными центральными некрозами с сохранением по периферии жизнеспособных клеток.

Клинические особенности трофобластической хориокарциномы:
— встречается 1:20 000 беременностей (1:160 000 нормальных родов, 1:15 380 абортов, 1:5 330 эктопических беременностей, 1:40 пузырных заносов);
— быстрый рост первичной опухоли, глубокая инвазия в стенку матки с разрушением последней; кровотечение;
— высокая частота метастазирования в отдаленные органы (легкие — 80%, влагалище — 30%, органы малого таза — 20%, печень, головной мозг — 10%, селезенка, желудок, почки — 5%);
— первые клинические симптомы — кровотечение или обнаружение отдаленных метастазов;
— высокая чувствительность к химиотерапии;
— прогноз: излечение в 90% наблюдений при своевременной и адекватной химиотерапии.

Трофобластическая опухоль плацентарного ложа

Трофобластическая опухоль плацентарного ложа — редкая неворсинчатая опухоль, возникающая на плацентарной части трофобласта, преимущественно из клеток синцитиотрофобласта. Характеризуется инфильтрирующим ростом с внедрением в стенку сосудов и замещением их гладкомышечных элементов гиалиновым материалом. Часто протекает с разрушением серозной оболочки матки и массивным кровотечением. Для тромбопластической опухоли плацентарного ложа характерно незначительное повышение уровня хорионического гонадотропина человека, более информативным является определение плацентарного лактогена в сыворотке крови и иммуногистохимическое исследование удаленных тканей с плацентарным лактогеном.

Клинические особенности трофобластической опухоли плацентарного ложа:
— в 95% наблюдений возникает после родов;
— чаще — солидная опухоль, растущая в просвет полости матки, инвазирующая миометрий и серозную оболочку матки, а так же смежные органы;
— непредсказуемое клиническое течение: в 90% — либо регрессирует, либо поддается лечению, в 10% наблюдений метастазирует, слабо чувствительна к стандартной химиотерапии;
— оптимальное лечение первичной опухоли — гистерэктомия; при метастатическом поражении — химиотерапия.

Эпителиоидная трофобластическая опухоль

Эпителиоидная трофобластическая опухоль — самая редкая тромбопластическая опухоль, развивается из клеток промежуточного звена трофобласта, характеризуется отсутствием ворсин, скоплением атипичных мононуклеарных трофобластических клеток и элементов синцитиотрофобласта, внешним видом схожих с эпителиальными клетками. При микроскопии визуализируются «острова» трофобластиче-ских клеток, которые окружены обширными некрозами и связаны между собой структурами, подобными гиалину, создавая рисунок «географической карты». При иммуногистохимическом исследовании ЭТО позитивна к α-ингибину, цитокератину, эпидермальному фактору роста и лишь центральная часть опухоли позитивна к плацентарному лактогену и хорионичсекому гонадотропину человека. Опухоль характеризуется узловой формой роста с инвазией в миометрий, без фокусов некроза и кровоизлияний.

Клинические особенности эпителиоидной трофобластической опухоли:
— опухоль чаще локализуется в дне матки, перешейке или слизистой цервикального канала (последняя локализация может симулировать картину рака цервикального канала);
— клинические проявления чаще развиваются в репродуктивном возрасте, но возможно — в более позднем возрастном периоде, спустя годы от последней беременности;
— возможно проявление болезни в виде отдаленных метастазов (без признаков первичного поражения матки);
— для дифференцированного диагноза необходимо исследование сывороточного уровня хорионического гормона, гистологическое и иммуногистохимическое исследование удаленных тканей;
— оптимальное лечение: хирургическое удаление первичной опухоли и химиотерапия;
— прогноз: трудно предсказать.

Клиническая картина

Клиническая картина тромбоцитопении обусловлена морфологической формой опухоли.

Диагностика

В настоящее время диагностика злокачественных трофобластических опухолей базируется на основании ряда критериев. Среди них есть наиболее важные в построении диагноза.

Анамнез

Беременность в анамнезе, которая завершилась родами, абортом (искусственным или самопроизвольным), в том числе и эктопическая. Опухоль может возникнуть и в период развивающейся беременности. Но чаще ЗТО развивается после перенесенного пузырного заноса.

Жалобы

Абсолютное большинство женщин репродуктивного возраста имеют жалобы на нарушение менструального цикла (аменорея, ациклические кровяные выделения, олигоменорея, маточные кровотечения различной интенсивности и продолжительности). Данные менограммы пациентки после окончания беременности могут дать полезную информацию для своевременной диагностики болезни.

Более редкими являются жалобы на боли внизу живота, в грудной клетке, кашель, кровохарканье, головную боль, различные проявления токсикоза беременных, возможны явления тиреотоксикоза. При локализации пузырног заноса или ЗТО в маточной трубе возможен разрыв ее с развитием геморрагического шока, требующего экстренной хирургической помощи. Перфорация опухолью стенки матки также сопровождается гемодинамическими нарушениями, острым болевым синдромом и требует экстренного хирургического вмешательства. Иногда пациентки самостоятельно обнаруживают метастазы во влагалище или опухоль в малом тазу, пальпируемую через переднюю брюшную стенку.

Данные осмотра

При гинекологическом осмотре можно обнаружить увеличение размеров матки, несоответствие их сроку беременности, дню после родов. Путем двуручного гинекологического исследования можно пальпировать опухолевые образования в стенке матки, в малом тазу, во влагалище (чаще выявляются при осмотре в зеркалах). Патогномоничным признаком тромбоцитопении является обнаружение у больной текалютеиновых кист яичников, часто — очень больших размеров. В связи с этим существует риск перекрута ножки кисты, с развитием клиники «острого живота».

Внешние проявления болезни могут иметь место только при значительном распространении опухоли и длительном течении болезни. Как правило, общее состояние больной не нарушено, за исключением редких наблюдений у пациенток со значительным распространением опухоли (массивное поражение легких, головного мозга, печени и других органов).

Инструментальные исследования

Морфологическое исследование. Необходимо тщательное морфологическое исследование удаленных тканей (при выскабливании полости матки, иссечении образований в стенке влагалища и др.) женщин репродуктивного возраста с целью раннего выявления тромбоцитопении. Следует сохранять морфологический материал в виде парафиновых блоков, позволяющих проводить дополнительные (иммуногистохимические) исследования при необходимости в уточнении диагноза. Исследование сывороточного уровня β-субъединицы хорионического гонадотропина. Любое повышение уровня хорионического гонадотропина, не связанное с развивающейся беременностью, свидетельствует о возникновении тромбоцитопении. Диагностическая чувствительность хорионического гонадотропина человека при тромбоцитопении близка к 100%.

Определенные трудности имеет диагностика тромбоцитопении во время беременности. Одним из критериев диагноза может быть отсутствие снижения уровня хорионического гормона в сыворотке крови после 12-й недели беременности. Целесообразно при повышенном уровне хорионического гонадотропина человека оценить динамику роста α-фетопротеина, уровень которого в норме с 11-й недели начинает прогрессивно увеличиваться. Если уровень хорионического гормона повышается после 11-й недели беременности и отмечается снижение уровня АФП, можно думать о возникновении тромбоцитопении. При этом концентрация хорионического гонадотропина человека в сыворотке крови может быть в несколько раз выше соответствующей данному сроку нормы.

Исследование плацентарного лактогена в сыворотке полезно при подозрении на ТОПЛ или ЭТО — редких трофобластических неоплазий, характеризующихся невысоким уровнем хорионического гонадотропина человека даже при распространенном процессе и значительной экспрессией. Эти соотношения лежат в основе дифференциальной диагностики. Но наиболее информативным в данном случае является иммуногистохимическое исследование.

Ультразвуковая компьютерная томография в диагностике первичной опухоли матки наряду с определением уровня хорионического гонадотропина человека является обязательным, высоко информативным и абсолютно доступным методом исследования.

Применение высокочастотных трансвагинальных датчиков дает возможность выявить опухоль трофобласта (минимальным диаметром 4 мм) уже на первом этапе обследования пациентки, полностью исключив необходимость инвазивных методов исследования: повторные выскабливания, лапароскопия, гистероскопия, тазовая ангиография. УЗКТ позволяет быстро и эффективно диагностировать метастазы в органах малого таза, брюшной полости и забрюшинного пространства.В настоящее время главными китами ранней диагностики ЗТО являются определение сывороточного уровня β-ХГЧ и УЗКТ.

Для диагностики метастазов ЗТО FIGO и ВОЗ рекомендуют следующие методы:
Для диагностики легочных метастазов и стадирования болезни — рентгенография органов грудной полости. Может использоваться и рентгеновская компьютерная томография легких.
Метастазы в печени (и других органах брюшной полости и забрюшинного пространства) диагностируются с помощью РКТ или УЗКТ.
Диагностика церебральных метастазов осуществляется с помощью магнитно-резонансной томографии или РКТ с контрастированием.

Рентгенологическое исследование легких является неотъемлемой частью первичного обследования пациенток при развитии у них тромбоцитопении.

Метастазирование опухолей трофобласта в легкие встречается наиболее часто, составляет до 80%. По степени распространения метастазы в легких могут определяться в виде солитарных очагов, очаговых теней, либо множественных метастазов до тотального поражения легочной ткани.

Рентгеновская компьютерная томография — высокоинформативный метод диагностики легочных метастазов, метастазов ЗТО в паренхиматозных органах, средостении и забрюшинном пространстве, а также метастазов ЗТО в головном мозге.

В соответствии с консенсусом, принятым клиницистами трофобластических центров мира, выполнение РКТ головного мозга является обязательным всем больным с высоким риском резистентности ТО, имеющим метастазы в легких и других органах.

Магнитно-резонансная томография чаще всего применяется для диагностики метастазов ЗТО в головном мозге. Диагностическая ценность магнитно-резонансной томографии значительно превосходит РКТ, особенно при выполнении с контрастированием. Позитронная эмиссионная томография — новый метод исследования у больных трофобластическими опухолями. Позитронно-эмисионная томография позволяет в отдельных наблюдениях выявлять опухолевые очаги, не обнаруженные стандартными методами исследования.

Критерии диагноза «трофобластическая неоплазия»:
— плато или увеличение уровня β-ХГЧ в сыворотке крови после удаления пузырного заноса в 3 последовательных исследованиях в течение 2 нед (1, 7, 14 дни исследования);
— повышенный уровень хорионического гонадотропина человека через 6 и более месяцев после удаления пузырного заноса;
— гистологическая верификация опухоли самым ранним признаком развития трофобластической опухоли является увеличение сывороточного уровня β-ХГЧ при динамическом контроле у пациенток с беременностью в анамнезе.

Всем женщинам с различными нарушениями менструального цикла и беременностью в анамнезе следует определять сывороточный уровень хорионического гонадотропина человека!

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз тромбоцитопении следует проводить со следующими состояниями:
— нормальная беременность;
— эктопическая беременность;
— угрожающий и начавшийся самопроизвольный аборт;
— остатки плодного яйца после искусственного аборта;
— послеродовый эндометрит;
— опухоль тела матки;
— опухоль влагалища;
— опухоль яичников;
— дисфункция яичников;
— пневмония;
— первичный рак легкого;
— туберкулез;
— первичный рак почки, печени;
— опухоль мозга;
— геморрагический инсульт.

УЗКТ и динамическое исследование сывороточного хорионического гонадотропина позволяют своевременно заподозрить развитие тромбоцитопении (первый признак — несоответствие уровня хорионического гонадотропина гестационному сроку).

У женщин репродуктивного возраста с беременностью в анамнезе при обнаружении очаговых теней в легких, опухоли в головном мозге, печени, почке и др. органах всегда необходимо исключать опухоли трофобласта путем определения сывороточного уровня хорионического гонадотропина человека.

Показания к консультации других специалистов

Показаниями к консультации других специалистов являются наличие симптомов, характерных для экстрагенитальной локализации опухоли (метастазы в центральную нервную систему, в почке, в стенке желудка, печени и др.). Необходима консультация

Дальнейшее ведение больных после окончания лечения включает обязательный мониторинг следующих показателей:
— сывороточного уровня хорионического гонадотропина человека 1 раз в 2 нед-первые 3 мес, ежемесячно — до 6 мес, 1 раз в 2 мес — до года; второй год — один раз в 2-3 мес; третий год — 1 раз в 6 мес;
— ведение пациенткой менограммы (при нарушении менструального цикла — исследование хорионического гонадотропина);
— контроль УЗКТ — 1 раз в 2 месяца — до нормализации УЗ-картины, далее — по показаниям;
— рентгенологическое исследование легких — 1 раз в год;
— магнитно-резонансная томография головного мозга (для больных с церебральными метастазами) — 1 раз в 6 мес — в течение 2 лет.

Беременность разрешается спустя 1 год после окончания лечения — больным с стадиями болезни; спустя 2 года — больным с IV стадией.

Информация для пациенток

Необходимо знать, что при правильном и своевременном лечении в специализированном учреждении ТБ излечима в абсолютном большинстве наблюдений независимо от стадии. При этом удается сохранить детородную функцию у молодых пациенток.

Прогноз

Прогноз для больных с низким риском резистентности тромбоцитопении — излечение в 100% наблюдений, для больных с высоким риском резистентности без метастазов в центральной нервной системе и печень — излечение в 90% наблюдений, при поражении печени и головного мозга — излечение от 50 до 80% больных. Частота излечения больных с рецидивом ЗТО — 75%.

Э.К. Айламазян, О.И. Степанова, С.А. Сельков, Д.И. Соколов

НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН, Санкт-Петербург, Российская Федерация

Клетки иммунной системы матери и клетки трофобласта: «конструктивное сотрудничество» ради достижения совместной цели

В обзоре приведены современные данные об изменении морфофункциональных свойств трофобласта в течение беременности, влиянии цитокинов, продуцируемых клетками микроокружения, в т.ч. лейкоцитами матери, на функциональное состояние трофобласта; описаны особенности взаимодействия трофобласта с клетками иммунной системы матери при физиологической беременности и при беременности, осложненной преэклампсией. Работа поддержана грантом Президента РФ № НШ-131.2012.7, грантом РФФИ № 13-04-00304А.

Ключевые слова: трофобласт, цитокины, лимфоциты, NK-клетки, макрофаги, преэклампсия.

(Вестник РАМН. 2013; 11:12-21)

Введение

Беременность является уникальным примером сосуществования в одном организме тканей различного генетического происхождения. Имплантация бластоцисты — это результат межклеточных взаимодействий клеток трофобласта с эндометрием матки. Плодовые клетки трофобласта, контактирующие с тканями организма матери, дифференцируются в различные популяции клеток трофобласта, выполняют разнообразные функции при развитии плаценты, испытывают влияние со стороны клеток иммунной системы, в избытке присутствующих при беременности в децидуальной оболочке и плаценте.

Клетки иммунной системы матери играют важную роль в формировании иммунологической толерантности в системе мать-плод, подготовке эндометрия к имплантации бластоцисты, установлении контакта между бластоцистой и эндометрием матки, формировании плаценты и последующем обеспечении адекватного функционирования плаценты и защиты плода от патогенов. Изучение развития плаценты человека сопряжено с труднодоступностью материала, сложностью воспроизведения процессов, происходящих in vivo, в условиях in vitro. В настоящее время накоплены некоторые знания о закономерностях развития клеток трофобласта и участии клеток иммунной системы в формировании плаценты и взаимодействия

E.K. Ailamazyan, O.I. Stepanova, S.A. Selkov, D.I. Sokolov

D.O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology North-West Branch under the Russian Academy of Medical

Sciences, St. Petersburg, Russian Federation

Cells of Immune System of Mother а^ Trophoblast Cells: Constructive Cooperation for the Sake of Achievement of the Joint Purpose

In the present review modern data about change of morfo-functional properties of a trophoblast during pregnancy, and also about influence of the cytokines produced by cells of a microenvironment, including leucocytes of mother, on afunctional state of trophoblast is cited. Features of interaction between trophoblast and immune cells of mother are described within physiological pregnancy and within pregnancy complicated by preeclampsia. Key words: trophoblast, cytokines, lymphocytes, natural killer cells, macrophages, preeclampsia.

(Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk — Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2013; 11:12-21)

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ АКУШЕРСТВА И ГИНЕКОЛОГИИ

с клетками трофобласта. При некоторой патологии беременности, например преэклампсии, наблюдается локальное нарушение функционирования клеток трофобласта и клеток иммунной системы, однако эта область знаний остается еще не достаточно изученной.

Изменение морфофункциональных свойств трофобласта в течение беременности

После адгезии бластоцисты к эндометрию начинается дифференцировка клеток трофоэктодермы, дающей начало 2 типам клеток трофобласта — синцитио- и цито-трофобласту (рис.), различающихся по морфологическим и функциональным характеристикам (табл. 1). Ворсинчатое дерево имеет внешнюю оболочку из синцитиотрофо-бласта, защищающую цитотрофобласт от прямого контакта с кровью матери . Ворсинчатый цитотрофобласт считается источником стволовых клеток трофобласта, необходимых для роста и регенерации трофобласта, обеспечивает пополнение клеток с инвазивными свойствами. Клетки цитотрофобласта составляют основную массу образующейся в I триместре беременности плаценты. Синцитиотрофобласт представляет собой единую многоядерную структуру, покрывающую плодовые клетки, и первым проникает в матку . Синцитиотрофобласт

содержит большое число лизосомальных гранул с гидролитическими ферментами , не обладает пролиферативной функцией и растет за счет клеток цитотрофобла-ста, находящихся во внутренней полости бластоцисты.

Клетки синцитиотрофобласта выполняют трофическую функцию до установления гематотрофного типа питания плодовых клеток, а также выполняют такие функции, как обмен кислородом, питательными веществами между организмом матери и плодом, выведение метаболитов, синтез гормонов и формирование иммунологической толерантности .

Основным структурным элементом формирующейся плаценты являются ворсины. Ворсины могут быть незакрепленными и закрепленными за децидуальную оболочку матки. Закрепленные ворсины называют заяко-ривающими (см. рис.), а структуры в основании их соединения с эндометрием — трофобластическими колонками. Пространственное местоположение клеток трофобласта определяет направление их дифференцировки: в незакрепленных ворсинах цитотрофобласт дифференцируется в синцитиотрофобласт, а в заякоривающих ворсинах — во вневорсинчатый (экстравиллезный) цитотрофобласт с инвазивными свойствами (см. рис.). Контакт с адгезивной поверхностью также стимулирует пролиферацию клеток цитотрофобласта. Из трофобластических колонок распространяются клетки вневорсинчатого цитотрофо- 13

Межворсинчатое

Ворсина I триместра беременноти

Ворсина I триместра

беременноти

Рис. A. Типы трофобласта: I — цитотрофобласт; II — синцитиотрофобласт; III — эндоваскулярный трофобласт; IV — интерстициальный трофобласт (по P. Kaufmann, 2003 ). Б. Строение ворсин в I и III триместре беременности (по M. Mori и соавт., 2007 ). Примечание. * — плодовые капилляры, СТБ — синцитиотрофобласт, ЦТБ — цитотрофобласт.

Таблица 1. Экспрессия рецепторов и секреция цитокинов различными субпопуляциями клеток трофобласта

Субпопуляция клеток трофобласта Экспрессия рецепторов для цитокинов Экспрессия адгезионных молекул Секреция цитокинов

Синцитиотрофобласт VEGFR-1, IFN yR1, IFN yR2, LIFR Нет данных IL 10, SDF-1 , IL 4, CSF-1, TNF а, IL 1р, VEGF, VEGF-C

Цитотрофобласт VEGFR-1, IFNyR1, LIFR, IL 10R, IL 4R, CXCR4 , IGF1R E-кадгерин, а6р4 IL 10, SDF-1 , IFN у, IL 1р, IL 4, IGF II, VEGF, VEGF-C

Цитотрофобласт колонок IFN yR1, IFN yR2 avp6, PECAM-1 , а1Р1, а5в 1 и а?в1 IGF II, VEGF

Эндоваскулярный цитотрофобласт LIFR, bFGFR афц «^3 VCAM-1, PECAM-1 VEGF-C

Интерстициальный цитотрофобласт LIFR Нет данных VEGF-C

Вневорсинчатый трофобласт CCR1 (рецептор MCP-1), VEG-FR-1, IFN yR1, LIFR, CXCR4 а5, а1Р1, а5Р1, «vP3 и VCAM-1 VEGF, SDF-1 , TGFp2 , RANTES, IGF-I, IGF-II

ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 11

бласта, среди которых выделяют 2 типа клеток: интерстициальный трофобласт, мигрирующий в строму эндометрия, и эндоваскулярный трофобласт, мигрирующий по просвету сосудов матки. Вневорсинчатый инвазивный трофобласт экспрессирует высокий уровень металлопротеиназ матрикса (ММР) 2, 3, 9 и катепсина . Интерстициальный трофобласт может образовывать отдельные структуры — гигантские клетки (или группы клеток) в строме эндометрия матки , имеющие инвазивный фенотип и представляющие последнюю стадию диффе-ренцировки интерстициального трофобласта . Интерстициальный трофобласт экспрессирует LIFR (leukemia inhibitory factor receptor), позволяющий ему мигрировать в децидуальную оболочку . Эндоваскулярный трофо-бласт участвует в ремоделировании спиральных артерий матки , замещая собой эндотелиальную выстилку сосудов. Этот процесс сопровождается экспрессией клетками эндоваскулярного цитотрофобласта адгезионных молекул, характерных для эндотелиальных клеток (ЭК) (см. табл. 1), замещением ЭК сосудов клетками трофобласта за счет Fas- и TRAIL-опосредованной индукции апоптоза ЭК, индукцией Fas- и TRAIL-опосредованного апоптоза гладкомышечных клеток сосудов, что способствует вазодилатации сосудов матки и усилению притока материнской крови к трофобласту .

К III триместру беременности преобладает терминальный тип ворсин трофобласта . Слой цитотрофо-бласта ворсин истончается (см. рис.), однако при этом не нарушается его непрерывность на протяжении всего объема ворсин . Cинцитиотрофобласт превалирует по объему клеток над цитотрофобластом, контактирует с материнской кровью, образуя васкуло-синцитиальную мембрану . При этом апоптозу подвержены преимущественно клетки цито- и в меньшей степени — синцитио-трофобласта .

Важную роль в адгезии и имплантации бластоцисты, проникновении трофобласта в эндометрий и развитии плаценты играют адгезионные молекулы, интегрины, кадгерины, селектины . E-кадгерин экспрессирован на эпителиальных клетках и клетках бластоцисты и осуществляет межклеточную адгезию посредством гомофильного связывания. При участии молекулы E-кадгерина происходит адгезия бластоцисты к эндометрию . Эта молекула является характерным маркером клеток цитотрофобласта в плаценте. Экспрессия E-кадгерина снижается по мере дифференцировки из цито- в синцитиотрофобласт . При дифферен-цировке из цитотрофобласта в инвазивные клетки вневорсинчатого трофобласта E-кадгерин также перестает экспрессироваться трофобластом, что сопровождается повышением экспрессии интегрина а5 на клетках ци-тотрофобласта и усилением инвазивности клеток ци-тотрофобласта. Также в адгезии бластоцисты участвуют интегрины а3, а5, Р1, Р35, экспрессируемые трофоэкто-дермой . Лигандами интегринов в эндометрии являются компоненты межклеточного матрикса. Интегрины аурз и аур5 являются рецепторами витронектина, а4Р1 и а5Р1 — рецепторами фибронектина. С коллагеном связываются интегрины а3Р1, а1Р1, а2Р1 . Интегрин а6Р4 имеет сродство к семейству белков ламининов . В зависимости от стадии дифференцировки клеток трофобла-ста экспрессия ими интегринов (см. табл. 1) характеризует модификацию их инвазивной активности вследствие изменения специфического связывания с компонентами межклеточного матрикса. Так, по мере дифференцировки клеток цитотрофобласта в инвазивный вневорсинчатый цитотрофобласт на их поверхности снижается интенсив-

ность экспрессии интегриновых комплексов а6Р4 при одновременном повышении уровня экспрессии а1Р1, а5Р1 . Экспрессия интегрина а5Р1 цитотрофобластом негативно коррелирует с миграционной активностью трофобласта . Для клеток цитотрофобласта основания колонки характерна экспрессия аурб и PECAM-1 . Также есть сведения об экспрессии клетками колонки интегринов а1Р1, а5Р1 и а2Р1. В условиях in vitro показано, что цитотрофобласт колонок экспрессирует инте-грины а1, а5, Р1. Отмечена секреция ламинина и фибронектина клетками цитотрофобласта колонок в условиях in vitro, что способствует адгезии при связывании с ин-тегринами, экспрессируемыми эндометрием матки. Для вневорсинчатого цитотрофобласта характерна экспрессия молекул интегрина аур3 и VCAM-1, определяющих инвазивность .

Различные популяции клеток трофобласта продуцируют цитокины (см. табл. 1): интерлейкины (IL) 1, 4, 6, 8, 10, 11, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), интерферон (IFN) у, фактор некроза опухоли (TNF) а, трансформирующий фактор роста (TGF) р , фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), а также SDF-1 , IGF, RANTES, осуществляющие ауто- и паракринную регуляцию инвазии трофобласта. Кроме того, трофобласт является одним из основных источников ферментов ММР-2, -3, -9 и катепсина в плаценте, обеспечивающих разрушение внеклеточного матрикса при инвазии. С развитием беременности инвазивность цитотрофобласта снижается. В конце беременности вневорсинчатый цитотрофобласт характеризуется сниженной секрецией ММР.

Цитокины, ростовые факторы и ферменты, секре-тируемые в плаценте клетками трофобласта, клетками плаценты и децидуальной оболочки, оказывают пара-и аутокринное влияние на функциональную активность трофобласта и их взаимодействие с клетками микроокружения. Эти взаимодействия лежат в основе контроля развития плаценты и поддержании иммунологической толерантности в системе мать-плод.

Влияние цитокинов на функциональное состояние трофобласта

Цитокины, секретируемые клетками микроокружения в зоне маточно-плацентарного контакта, влияют на функциональное состояние клеток трофобласта (табл. 2). Клетки эндометрия секретируют цитокины HGF, bFGF, GM-CSF, IL 1р, 6, 8. Во время имплантации секреция IL 6 эндометрием усиливается. Децидуальные NK-клетки (dNK) продуцируют IFN у, IL 1р, 6, 8; IP-10, MIP-1a, GM-CSF, PlGF, CSF-1 , TNF а, TGF p, лейкемия-ингибирующий фактор (LIF) , ангиопоэтины-1 и -2 (Ang-1, Ang-2), VEGF-C . Децидуальные макрофаги секретируют IFN у, IL 1, 6, 10 , VEGF, PlGF, ангиопоэтины, MMP. Плацентарные макрофаги секретируют макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF), VEGF, IL 1, 6, 8, 10, MCP-1 , HGF. Децидуальные Т-лимфоциты продуцируют CSF-1, TNF а, IFN у, TGF р1, LIF.

Процесс имплантации в значительной степени зависит от секреции IL 1р, который является одним из первых цитокинов, участвующих во взаимодействии эндометрия и бластоцисты при инвазии. IL 1р усиливает адгезивность эндометрия, стимулируя экспрессию этими клетками интегрина Р3 . Также важным цитокином на этапе имплантации, инвазии и при децидуализации эндометрия

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ АКУШЕРСТВА И ГИНЕКОЛОГИИ

Таблица 2. Влияние некоторых цитокинов на функциональную активность клеток трофобласта

Цитокин Источник цитокина Влияние цитокина на функции клеток трофобласта

IL 1р Эндометрий, цитотрофобласт, децидуальные макрофаги , синцитиотрофобласт, цитотрофобласт , плацентарные макрофаги , децидуальные CD8+ Т-клетки Стимулирует инвазию , миграцию

IL 6 Цитотрофобласт, эндометрий , децидуальные макрофаги , плацентарные макрофаги , децидуальные CD8+ Т-клетки Стимулирует миграцию

TNF а Макрофаги, трофобласт, децидуальные CD8+ Т-клетки Снижает жизнеспособность ; ингибирует миграцию

IFN у Децидуальные макрофаги , dNK-клетки , децидуальные CD8+ Т-клетки Ингибирует миграцию

IL 12 Макрофаги, дендритные клетки, децидуальные CD8+ Т-клетки Ингибирует инвазию, стимулирует продукцию IFN у

TGF р dNK-клетки , трофобласт Ингибирует дифференцировку в синцитиотрофобласт ворсин и стимулирует формирование заякоривающих структур , ингибирует миграцию

IL 11 Эндометрий (максимален после имплантации) , цитотрофобласт Ингибирует миграцию , стимулирует миграцию

IL 10 Децидуальные макрофаги , плацентарные макрофаги , трофобласт , децидуальные CD8+ Т-лимфоциты Поддерживает жизнеспособность , аутокринный ингибитор продукции MMP-9, ингибирует инвазию

IL 4 Трофобласт , плодовые эндотелиальные клетки, Т-лимфоциты В сочетании с TNF а стимулирует продукцию тимического стромального лимфопоэтина, который стимулирует пролиферацию и инвазию трофобласта

IL 13 Цитотрофобласт и синцитиотрофобласт I триместра беременности, активированные Т-лимфоциты Нет данных

LIF Эндометрий , трофобласт Стимулирует пролиферацию и миграцию

HGF Эндометрий Антиапоптотическое действие, стимулирует миграцию , пролиферацию , инвазию

EGF Трофобласт, децидуальная оболочка Антиапоптотическое действие на клетки цитотрофобласта , стимулирует дифференцировку клеток трофобласта , миграцию , пролиферацию , инвазию

IGF-I, IGF-II Фибробласты, вневорсинчатый цитотрофобласт, инвазивный цитотрофобласт Стимулирует дифференцировку клеток трофобласта ; пролиферацию , миграцию и инвазию, снижает экспрессию а5Р, трофобластом

SDF Трофобласт Поддерживает жизнеспособность, стимулирует пролиферацию и миграцию

PDGF Эндотелиальные клетки, моноциты Стимулирует пролиферацию

bFGF Трофобласт, эндометрий, эндотелиальные клетки Стимулирует дифференцировку и пролиферацию

PlGF Децидуальные макрофаги, трофобласт, эндотелиальные клетки при активации Поддерживает жизнеспособность , пролиферацию

VEGF-A Децидуальные макрофаги, плацентарные макрофаги , трофобласт, эндотелиальные клетки Стимулирует пролиферацию , стимулирует экспрессию интегринов аур,

VEGF-C dNK-клетки , трофобласт Повышает устойчивость против цитотоксичности NK-клеток

GM-CSF Трофобласт, большие гранулярные лимфоциты эндометрий Стимулирует дифференцировку клеток трофобласта ; пролиферацию

M-CSF (CSF-1) Плацентарные и децидуальные макрофаги, синцитиотрофобласт, децидуальные NK-клетки Стимулирует дифференцировку клеток трофобласта в синцитиотрофобласт

MCP-1 Плацентарные и децидуальные макрофаги , трофобласт Нет данных

IP-10 Стромальные клетки эндометрия , моноциты Стимулирует миграцию

IL 8 Эндометрий, плацентарные и децидуальные макрофаги , эндотелиальные клетки , децидуальные CD8+ Т-клетки Стимулирует миграцию, жизнеспособность , экспрессию интегринов а1 и р5, продукцию ММР и инвазию

является LIF. LIF участвует в стимуляции имплантации, в т.ч. через усиление секреции простагландина Е2 , который способствует адгезии бластоцисты и дальнейшей децидуализации. В I триместре беременности все типы клеток трофобласта экспрессируют рецептор LIF. Экспрессия самого LIF отмечается в эндометрии. Инвазии клеток трофобласта способствуют EGF , HGF.

Поддержанию жизнеспособности клеток трофобласта способствуют IL 10 и PlGF , IL 1р — опосредованно, путем стимуляции секреции IL 8 эндометрием , а также SDF, оказывая антиапоптотическое действие . TNF а ингибировал рост первичной культуры клеток трофобласта , тогда как на культуру клеток хориокарци-номы Jeg-3 не оказывал влияния. EGF препятствует апоп-

ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 11

тозу цитотрофобласта и не влияет на жизнеспособность синцитиотрофобласта . HGF препятствует апоптозу клеток трофобласта .

Дифференцировку клеток трофобласта контролируют цитокины EGF , GM-CSF , bFGF . Установлено, что факторы EGF, hCG, М-CSF, GM-CSF, IGF-I стимулируют дифференцировку цитотрофобла-ста в направлении ворсинчатого цитотрофобласта, тогда как TGF р способствует формированию заякоривающих структур трофобласта . LIF способствует образованию синцитиотрофобласта из цитотрофобласта .

Стимулирующее действие на миграцию трофобласта оказывают цитокины HGF, EGF, IL 11, LIF , SDF , IL 1р , IL 6, IP-10 (CXCL10) , IL 8 . Напротив, ингибирующим действием на миграцию трофобласта обладают IFN у , TGF р , TNF а в условиях in vitro , IL 11 . IGF-I стимулирует миграцию трофобласта, в т.ч. посредством индукции интернализации а5Р1 . Пролиферацию клеток трофобласта стимулируют EGF , HGF, VEGF, PlGF , LIF, GM-CSF , PDGF, bFGF , SDF .

Цитокины также контролируют секреторную активность клеток трофобласта. IL 6 стимулирует продукцию ими ММР-2 и -9 , HGF; TNF а усиливают продукцию коллагеназ трофобластом; M-CSF также стимулирует продукцию MMP-9. TNF а усиливает секрецию VEGF трофобластом , что способствует поддержанию жизнеспособности и функциональной активности клеток трофобласта в I триместре беременности. IL 1р стимулирует секрецию трофобластом ММР-9 и LIF . В свою очередь, воздействие LIF на трофобласт стимулирует секрецию тканевого ингибитора матрикс-ных металлопротеиназ (TIMP)-1 и -2 , что может ингибировать инвазию трофобласта. IFN у подавляет продукцию MMP-2 трофобластом . В условиях in vitro показано, что IL 12 оказывает подавляющее действие на секрецию клетками хориокарциномы MMP-2 и -9 и стимулирующее — на продукцию TIMP-1, однако механизм этого влияния остается невыясненным. В ингибировании пролиферации и инвазии трофобласта также может принимать участие TGF р благодаря стимуляции TIMP и снижению активности ММР-9. За счет вышеупомянутого эффекта TGF р может быть одним из медиаторов нарушения инвазии трофобласта при гестозе .

В настоящее время механизмы переключения экспрессии интегринов клетками трофобласта по мере их дифференцировки остаются недостаточно изученными. Показано, что экспрессия а5, а1 и HLA-G ассоциирована с экспрессией IL 1р , что может указывать на участие данного цитокина в дифференцировке трофобласта. На клетках трофобласта линий TCL-1 и Jeg-3 было доказано участие TNF а и VEGF в повышении уровня экспрессии интегринов аvP3 клетками трофобласта. Установлено, что VEGF стимулирует активность агрегации avP3 . Интегрин аvP3 обычно экспрессирован на ЭК, но при дифференцировке вневорсинчатого цитотрофобласта колонок в эндоваскулярный трофобласт его экспрессия является важным механизмом в ремоделировании спиральных артерий, в частности — в образовании стыков между ЭК спиральных артерий матки и инвазиру-ющим трофобластом. Установлено, что LIF ингибирует экспрессию мРНК интегрина Р4 в первичной культуре клеток трофобласта , что может указывать на стимулирующее действие LIF на дифференцировку трофобласта в направлении инвазивного цитотрофобласта. При участии TGF р происходит усиление экспрессии интегри-

нов а1, а5, ау определяя его ингибирующее действие на миграцию трофобласта.

Основными продуцентами цитокинов в зоне маточно-плацентарного контакта являются клетки иммунной системы как со стороны матери, так и со стороны плода. Установлено, что 40% клеток децидуальной оболочки представлено лейкоцитам матери. Из них до 70% составляют NK-клетки, 20-30% — макрофаги, до 10% — Т-клетки . Эти клетки контролируют децидуали-зацию эндометрия и функциональную активность трофо-бласта не только за счет продукции цитокинов, но также путем лиганд-рецепторных взаимодействий.

Взаимодействие трофобласта с клетками иммунной системы

Клетки иммунной системы матери играют важную роль в дифференцировке и инвазии клеток трофобласта в эндометрий матери. Децидуальные NK-клетки и макрофаги расположены вдоль спиральных артерий матки и являются основными источниками цитокинов в децидуальной оболочке матки . Показано, что, несмотря на способность NK-клеток секретировать цитокины IFN у, TNF а и TGF р, ингибирующие инвазию трофобласта, секреторные факторы децидуальных NK-клеток могут стимулировать миграцию вневорсинчатого трофобласта, например, за счет IL 1р, 6, 8, IP-10, LIF . Также децидуальные NK-клетки стимулируют секрецию трофобластом ММР-9 и снижают уровень апоптоза клеток трофобласта . Однако в контроле секреции цитокинов NK-клетками, вероятно, принимают участие и другие молекулы, секретируемые трофобластом (какие именно — на сегодняшний день остается неясным). Так, установлено, что при контакте NK-клеток периферической крови с клетками трофобласта снижается экспрессия внутриклеточного TNF а NK-клетками, однако этот эффект независим от экспрессии молекулы локуса HLA-G. Децидуальные NK-клетки обладают повышенной способностью к секреции IFN у по сравнению с NK-клетками крови. Секреция NK-клетками и макрофагами IFN у ингибирует миграцию трофобласта, ограничивая его внедрение в эндометрий. Этот эффект особенно важен в III триместре беременности и способствует ингибированию инвазии трофобласта. Ингибирующий эффект IFN у на инвазию трофобласта в децидуальную оболочку происходит за счет снижения активности ММР-2 и -9 .

Цитотоксические CD8+ Т-клетки децидуальной оболочки секретируют IFN у, IL 1, 2, 6, 8, 10, 12 и TNF а и таким образом принимают участие в регуляции инвазии клеток трофобласта. На поздних сроках беременности IFN у и TNF а, секретируемые CD8+ Т-клетками, участвуют в ограничении инвазии трофобласта. Цитотоксические эффекты CD8+ Т-клеток по отношению к клеткам плода также вносят вклад в ограничение миграции и инвазии трофобласта.

CD4+ Т-лимфоциты в децидуальной оболочке выполняют функцию поддержания иммунологической толерантности при физиологическом течении беременности. Опосредованно (через дендритные клетки) CD4+ Т-лимфоциты могут контролировать активность цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов в децидуальной оболочке при физиологической беременности. Содержание Т-регуляторных клеток в децидуальной оболочке намного больше, чем в эндометрии небеременных женщин, а в периферической крови, наоборот: содержание

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ АКУШЕРСТВА И ГИНЕКОЛОГИИ

Т-регуляторных клеток больше у небеременных женщин по сравнению с беременными. Это указывает на преимущественную миграцию Т-регуляторных клеток в децидуальную оболочку при наступлении беременности . При контакте с клетками трофобласта in vitro продемонстрирована специфическая активация CD8+ Т-регуляторных клеток. Активированные в результате взаимодействия с трофобластом CD8+ Т-регуляторные лимфоциты обладают свойствами повышенной секреции IL 10, отсутствия секреции IFN у и TGF р, высокой экспрессии CD28, отсутствия экспрессии FasL. Кроме того, они не обладают цитотоксической активностью. Их действие может быть направлено на коррекцию антителозависимого иммунного ответа при беременности. Т-регуляторные клетки (CD4+ и CD8+) в целом играют важную роль в поддержании толерантности матери по отношению к плоду за счет секреции IL 10 и TGF р , которые снижают цитотоксичность CD8+ Т-лимфоцитов и NK-клеток в отношении клеток трофобласта, увеличивая их жизнеспособность. Особенно велика активность этих клеток в I триместре беременности при имплантации бластоцисты в эндометрий матки .

Децидуальные макрофаги, являясь одним из источников IL 10, а также за счет повышенной продукции CCL18, CD209, IGF-1 в I триместре беременности вносят вклад в формирование иммунологической толерантности . Плацентарные макрофаги, помимо этого, стимулируют рост и дифференцировку трофобласта.

Плацента является уникальным примером иммунологической толерантности материнских клеток в отношении полуаллогенных тканей плода. Механизмы реализации иммунологической толерантности при физиологической и патологической беременности остаются в настоящее время недостаточно изученными, хотя показано участие некоторых молекул в этих процессах. Одним из механизмов индукции иммунологической толерантности при беременности является продукция трофобластом неклассической молекулы локуса HLA-G. В результате альтернативного сплайсинга образуется 4 мембранных изоформы молекул локуса HLA-G и 3 растворимых. Показано, что усилению экспрессии клетками трофобласта молекулы локуса HLA-G способствует воздействие LIF. Важной чертой растворимых форм молекул является димеризация , поскольку показано, что димеры обладают большей активностью по сравнению с мономерной формой молекулы . Все изоформы имеют одинаковое функциональное назначение . Экспрессия HLA-G на трофобласте стимулируется воздействием прогестерона, IL 10. Рецепторы молекул локуса HLA-G экспрессированы на NK-клетках, цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитах и CD4+ Т-лимфоцитах, моноцитах/макрофагах, дендритных клетках . Молекула локуса HLA-G подавляет цитотоксическую и пролиферативную активность NK-клеток, цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов, стимулирует формирование Т-регуляторных клеток, оказывает влияние на созревание и функции антигенпрезенти-рующих клеток . При взаимодействии с трофобластом через молекулы локуса HLA-G дендритные клетки снижают экспрессию костимулирующих молекул, повышают секрецию IL 6 и 10, снижают секрецию IL 12 и TNF а, способствуют дифференцировке Т-регуляторных клеток . На самих дендритных клетках также отмечена экспрессия молекул локуса HLA-G, усиливающаяся при действии IL 10, продукция которого при физиологической беременности децидуальными макрофагами повышена. Повышенная экспрессия молекул локуса HLA-G дендритными клетками способствует формированию иммуноло-

гической толерантности . Установлено, что молекула локуса HLA-G способна стимулировать секрецию цитокинов IFN у, G-CSF, IL 1, 6, 8 децидуальными NK-клетками и IL 1, 6, 8 и TNF а децидуальными макрофагами , снижать секрецию TNF а NK-клетками. Поскольку секреция вышеупомянутых цитокинов при имплантации и на ранних сроках беременности определяет проникновение трофобласта в эндометрий и развитие плаценты, макрофаги и NK-клетки могут способствовать инвазии трофобласта в присутствии HLA-G. Растворимая форма HLA-G, секретируемая трофобластом, стимулирует пролиферацию dNK . На Т-лимфоциты растворимая форма HLA-G оказывает ингибирующее действие, преимущественно подавляя активность CD8+ клеток по сравнению с CD4+ клетками и способствуя, таким образом, секреции противовоспалительного спектра цитокинов.

Другим механизмом формирования иммунологической толерантности в отношении клеток плода является экспрессия молекулы CD200 клетками трофобласта. Все 4 известных изоформы CD200R экспрессируются в плаценте. Взаимодействие CD200 с рецепторами CD200R, экспрессированными в т.ч. на дендритных клетках, способствует дифференцировке последних, приводящей к индукции толерантности посредством формирования пула Т-регуляторных клеток . Также наличие CD200 на трофобласте определяет преимущественную активацию лимфоцитов типа Th2, что способствует физиологическому развитию беременности .

Молекулы семейства рецепторов В7 вовлечены в формирование адаптивного иммунного ответа и формирование иммунологической толерантности при трансплантации тканей, а также при беременности. В плаценте, в частности в ворсинчатом и вневорсинчатом цитотро-фобласте, а также синцитиотрофобласте, на протяжении всей беременности отмечается высокая экспрессия молекулы B7-H1 (PD-L1, CD274). Экспрессия B7-H1 трофобластом выше во II и III триместре беременности по сравнению с I. Экспрессия B7-H1 клетками трофобласта стимулируется цитокинами EGF и IFN у. Также стромальные клетки децидуальной оболочки, основную массу которых составляют макрофаги и дендритные клетки, экспрессируют B7-H1 . Лигандом B7-H1 служит молекула PD-1 (CD279), располагающаяся на децидуальных Т-клетках . Взаимодействие B7-H1/PD-1 вызывает снижение интенсивности секреции IFN у и TNF а Т-лимфоцитами . Блокада CD274/CD279 взаимодействия приводит к повышенному апоптозу, снижению содержания Т-регуляторных клеток в плаценте и увеличению числа Th^-лимфоцитов, что нарушает толерантность в системе мать-плод .

Нарушение функциональной активности клеток трофобласта при гестозе

До настоящего времени гестоз остается одним из самых тяжелых осложнений беременности. Перинатальная смертность при данной патологии в 3-4 раза превышает аналогичный показатель по сравнению со здоровыми женщинами . Несмотря на интенсивное изучение патологических изменений в организме беременных, сопровождающих развитие гестоза, в настоящее время не представляется возможным выделить пусковой механизм его развития. При беременности, осложненной гестозом, наблюдают изменения популяционного состава лимфоцитов в плаценте, изменение секреторной и функциональной активности клеток плаценты и функциональной

ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 11

активности клеток трофобласта. Механизмы межклеточных взаимодействий при этом остаются малоизученными.

Нарушение ангиогенеза в плаценте, недостаточное развитие сосудистой сети и нарушение инвазии трофо-бласта приводят к недостаточной оксигенации плаценты, гипоксии плода и замедленному его развитию. При гесто-зе показано снижение экспрессии ММР-2 ЭК фибробластами промежуточных ворсин и во внеклеточном матриксе плаценты , что может быть следствием сниженной активности трофобласта и недостаточной его инвазии. В условиях in vitro отмечено, что в присутствии сыворотки периферической крови, полученной от беременных женщин с гестозом, нарушается инвазия трофобласта . Полагают, что недостаточная инвазия трофобласта в эндометрий матки может быть связана с нарушением экспрессии адгезионных молекул эндоваскулярным тро-фобластом при ремоделировании спиральных артерий. При гестозе наблюдается высокая экспрессия клетками трофобласта а6Р4 и слабая экспрессия а^, что свидетельствует о низкой дифференцированности цитотрофо-бласта. Неглубокая инвазия трофобласта в эндометрий при гестозе сопровождается повышенной экспрессией E-кадгерина цитотрофобластом децидуальной оболочки. Экспрессия указанных молекул при физиологическом течении беременности характеризует цитотрофобласт с низкой инвазивностью. Значительно сниженная при гестозе экспрессия и секреция HGF эксплантами плацент, по сравнению с физиологической беременностью, также может вносить вклад в нарушение инвазии трофобласта при беременности, осложненной гестозом. Кроме того, при данном состоянии имеет место повышенная экспрессия в плаценте и децидуальной оболочке белка, связывающего IGF (IGFBP-1), а также повышенное содержание его в сыворотке беременных. Увеличение продукции IGFBP-1 при этой патологии является одним из механизмов нарушения инвазии трофобласта, поскольку IGFBP-1 ограничивает инвазию .

Усиление экспрессии ICAM-1 на клетках трофобласта при гестозе обеспечивает миграцию в плаценту лейкоцитов матери. Вследствие этого развитие гестоза характеризуется местным воспалением с участием мононуклеаров в плаценте. Наблюдается повышенный уровень депонирования фибрина в плаценте при участии макрофагов и скоплении их вокруг спиральных артерий матки . В условиях in vitro показано, что децидуальные макрофаги обладают повышенной секрецией TNF а и подавляют инвазию трофобласта . Также TNF а ингибирует продукцию трофобластом важного для формирования фетоплацентарного контакта хорионического гонадотропина и принимает участие в нарушении синцитиализа-ции трофобласта. Эти негативные эффекты активации макрофагов могут быть «отменены» IL 10 , однако при гестозе зафиксировано сниженное содержание IL 10 в сыворотке беременных и сниженная его экспрессия в ворсинах трофобласта.

При гестозе децидуальные NK-клетки и лимфоциты секретируют повышенное по сравнению с физиологической беременностью количество IL 1, 2, IFN у при одновременном снижении секреции IL 5 и 10. Преобладание провоспалительных цитокинов ведет к активации плацентарных и децидуальных макрофагов. Повышенная экспрессия IFN у в плаценте при гестозе при сниженной экспрессии его рецепторов может способствовать нарушению функциональной активности трофобласта. Поскольку IFN у участвует в терминации чрезмерной инвазии трофобласта во II и III триместре беременности, повышение содержания его в децидуальной оболочке при

гестозе нарушает инвазию трофобласта в эндометрий . Кроме того, в плаценте отмечается сниженная экспрессия цитокинов VEGF, bFGF и повышенная — PDGF, TGFp, MMP-2 . Такие изменения могут приводить к сниженной активности пролиферации и миграции трофобласта.

Снижение интенсивности экспрессии трофобластом молекул локуса HLA-G, сопровождающееся изменением секреторной активности клеток плаценты, может являться одним из механизмов нарушения иммунологической толерантности при беременности. Сниженная экспрессия молекулы FasL клетками трофобласта при гестозе приводит к снижению уровня их защиты от цитотоксического действия CD8+ Т-лимфоцитов , подверженности трофобласта повреждению NK-клетками и CD8+ Т-лимфоцитами матери, дополнительному снижению инвазивной способности трофобласта и его жизнеспособности. В условиях гипоксии в плаценте при гестозе в нарушение иммунологической толерантности также может вносить вклад снижение уровня экспрессии молекулы CD274 трофобластом, поскольку показано ингибирующее влияние на ее экспрессию сниженного содержания кислорода.

По данным разных авторов, апоптоз в плаценте при гестозе усиливается либо остается неизменным по сравнению с физиологической беременностью, сочетаясь с изменением экспрессии факторов, контролирующих его. Экспрессия в плаценте Fas (CD95) при гестозе снижена, а TRAIL — повышена . Взаимодействие молекул Fas/FasL играет важную роль в ремоделировании спиральных артерий, поэтому зарегистрированное снижение экспрессии Fas в плаценте при гестозе может быть одним из механизмов нарушения ремоделирования артерий матки и недостаточной инвазии. Поскольку участие TRAIL показано преимущественно в защите клеток плаценты от цитотоксического действия лимфоцитов , повышение уровня его экспрессии при гестозе может быть компенсаторным механизмом, направленным против повышенной цитотоксической активности лимфоцитов и NK-клеток, отмеченной при данной патологии.

Заключение

Инвазия трофобласта в эндометрий матки опосредована широким спектром молекул, включая интегри-ны, кадгерины, молекулы клеточной адгезии. Продукция цитокинов трофобластом и экспрессия им адгезионных молекул изменяются в зависимости от типа трофобла-ста, характера и глубины его проникновения в децидуальную оболочку. Регуляция экспрессии интегринов а5, а1, ау Р3, молекул локуса HLA-G, секреции цитокинов и ММП, как и функциональные характеристики клеток трофобласта, находится под контролем клеток микроокружения, среди которых наибольшее значение имеют клетки иммунной системы матери, локализованные в децидуальной оболочке. Одновременно клетки трофо-бласта модулируют функции клеток иммунной системы за счет секреции цитокинов и экспрессии поверхностных молекул. Формирование иммунологической толерантности в системе мать-плод во многом определяется экспрессией трофобластом неклассических молекул локуса HLA-G, молекул B7-H1, CD200 и FasL, подавлением клетками трофобласта цитотоксической активности NK-клеток и CD8+ Т-лимфоцитов, продукцией трофобла-стом противовоспалительных цитокинов, привлечением и стимуляцией дифференцировки Т-регуляторных кле-

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ АКУШЕРСТВА И ГИНЕКОЛОГИИ

ток. Нарушение равновесного взаимодействия между клетками трофобласта и клетками иммунной системы матери приводит к развитию патологий беременности, в т.ч. к гестозу. Нарушение экспрессии клетками трофобласта интегринов а6Р4, а^, E-кадгерина, ICAM-1, а также экспрессии молекул локуса HLA-G, изменение продукции цитокинов как клетками трофобласта (IL 10), так и иммунной системы матери (TNF а, IFN у, IL 1р, 2, 10, 15) сопровождается нарушением дифференци-

ровки клеток трофобласта, нарушением иммунологической толерантности в системе мать-плод, сниженной защитой клеток трофобласта от цитотоксического действия лимфоцитов матери и развитием локальной воспалительной реакции в зоне маточно-плацентарного контакта.

Работа поддержана грантом Президента РФ № НШ-131.2012.7, грантом РФФИ№13-04-00304А.

ЛИТЕРАТУРА

1. Huppertz B. The anatomy of the normal placenta. J Clin Pathol. 2008; 61 (12): 1296-302.

2. James J.L., Carter A.M., Chamley L.W. Human placentation from nidation to 5 weeks of gestation. Part I: What do we know about formative placental development following implantation? Placenta. 2012; 33 (5): 327-34.

3. Должиков А.А., Заболотная С.В. Прикладная морфология для студентов и врачей: морфология последа человека. Белгород. 2005. C. 41.

4. Fitzgerald J.S., Poehlmann T.G., Schleussner E., Markert U.R. Trophoblast invasion: the role of intracellular cytokine signalling via signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3). Hum Reprod Update. 2008; 14 (4): 335-44.

5. Cartwright J.E., Fraser R., Leslie K., Wallace A.E., James J.L. Remodelling at the maternal-fetal interface: relevance to human pregnancy disorders. Reproduction. 2010; 140 (6): 803-13.

6. Tapia A., Salamonsen L.A., Manuelpillai U., Dimitriadis E. Leukemia inhibitory factor promotes human first trimester extravillous trophoblast adhesion to extracellular matrix and secretion of tissue inhibitor of metalloproteinases-1 and -2. Hum Reprod. 2008; 23 (8): 1724-32.

7. Kaufmann P, Black S., Huppertz B. Endovascular trophoblast invasion: implications for the pathogenesis of intrauterine growth retardation and preeclampsia. Biol Reprod. 2003; 69 (1): 1-7.

8. Mori M., Ishikawa G., Luo S.S., Mishima T., Goto T., Robinson J.M. et al. The cytotrophoblast layer of human chorionic villi becomes thinner but maintains its structural integrity during gestation. Biol Reprod. 2007; 76 (1): 164-72.

9. Longtine M.S., Chen B., Odibo A.O., Zhong Y., Nelson D.M. Caspase-mediated apoptosis of trophoblasts in term human placental villi is restricted to cytotrophoblasts and absent from the multinucleated syncytiotrophoblast. Reproduction. 2012; 143 (1): 107-21.

10. Achache H., Revel A. Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo implantation. Hum Reprod Update. 2006; 12 (6): 731-46.

11. Staun-Ram E., Shalev E. Human trophoblast function during the implantation process. Reprod Biol Endocrinol. 2005; 3: 56.

12. Al-Nasiry S., Spitz B., Hanssens M., Luyten C., Pijnenborg R. Differential effects of inducers of syncytialization and apoptosis on BeWo and JEG-3 choriocarcinoma cells. Hum Reprod. 2006; 21 (1): 193-201.

13. Silva R., D’Amico G., Hodivala-Dilke K.M., Reynolds L.E. Integrins: the keys to unlocking angiogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28 (10): 1703-13.

14. Ferretti C., Bruni L., Dangles-Marie V, Pecking A.P., Bellet D. Molecular circuits shared by placental and cancer cells, and their implications in the proliferative, invasive and migratory capacities of trophoblasts. Hum Reprod Update. 2007; 13 (2): 121-41.

15. Kabir-Salmani M., Shiokawa S., Akimoto Y., Sakai K., Iwashita M. The role of alpha(5)beta(1)-integrin in the IGF-I-induced migration of extravillous trophoblast cells during the process of implantation. Mol Hum Reprod. 2004; 10 (2): 91-7.

16. Wallace A.E., Fraser R., Cartwright J.E. Extravillous trophoblast and decidual natural killer cells: a remodelling partnership. Hum Reprod Update. 2012; 18 (4): 458-71.

17. Wu X., Jin L.P, Yuan M.M., Zhu Y., Wang M.Y., Li D.J. Human first-trimester trophoblast cells recruit CD56brightCD16- NK cells into decidua by way of expressing and secreting of CXCL12/stromal cell-derived factor 1. J Immunol. 2005; 175 (1): 61-8.

18. Lash G.E., Schiessl B., Kirkley M., Innes B.A., Cooper A., Searle R.F. et al. Expression of angiogenic growth factors by uterine natural killer cells during early pregnancy. J Leukoc Biol. 2006; 80 (3): 572-80.

19. van Gils J.M., Zwaginga J.J., Hordijk P L. Molecular and functional interactions among monocytes, platelets, and endothelial cells and their relevance for cardiovascular diseases. J Leukoc Biol. 2009;

85 (2): 195-204.

20. Gomez-Lopez N., Guilbert L.J., Olson D.M. Invasion of the leukocytes into the fetal-maternal interface during pregnancy. JLeukoc Biol. 2010; 88 (4): 625-33.

21. Cao G., Savani R.C., Fehrenbach M., Lyons C., Zhang L., Coukos G. et al. Involvement of endothelial CD44 during in vivo angiogenesis. Am J Pathol. 2006; 169 (1): 325-36.

22. Horita H., Kuroda E., Hachisuga T., Kashimura M., Yamashita U. Induction of prostaglandin E2 production by leukemia inhibitory factor promotes migration of first trimester extravillous trophoblast cell line, HTR-8/SVneo. Hum Reprod. 2007; 22 (7): 1801-9.

23. Straszewski-Chavez S.L., Abrahams V.M., Mor G. The role of apoptosis in the regulation of trophoblast survival and differentiation during pregnancy. Endocr Rev. 2005; 26 (7): 877-97.

24. HirotaY., OsugaY., HasegawaA., KodamaA., Tajima T., Hamasaki K. et al. Interleukin (IL)-1beta stimulates migration and survival of first-trimester villous cytotrophoblast cells through endometrial epithelial cell-derived IL-8. Endocrinology. 2009; 150 (1): 350-6.

25. Jaleel M.A., Tsai A.C., Sarkar S., Freedman P.V., Rubin L.P Stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) signalling regulates human placental trophoblast cell survival. Mol Hum Reprod. 2004; 10 (12): 901-9.

26. Fukushima K., Miyamoto S., Tsukimori K., Kobayashi H., Seki H., Takeda S. et al. Tumor necrosis factor and vascular endothelial growth factor induce endothelial integrin repertories, regulating endovascular differentiation and apoptosis in a human extravillous trophoblast cell line. Biol Reprod. 2005; 73 (1): 172-9.

27. Forbes K., Westwood M. Maternal growth factor regulation of human placental development and fetal growth. J Endocrinol. 2010; 207 (1): 1-16.

28. Handwerger S., Aronow B. Dynamic changes in gene expression during human trophoblast differentiation. Recent Prog Horm Res. 2003; 58: 263-81.

29. Leduc K., Bourassa V, Asselin E., Leclerc P., Lafond J., Reyes-Moreno C. Leukemia inhibitory factor regulates differentiation of trophoblastlike BeWo cells through the activation of JAK/STAT and MAPK3/1 MAP kinase-signaling pathways. Biol Reprod. 2012;

30. Zhou W.H., Du M.R., Dong L., Yu J., Li D.J. Chemokine CXCL12 promotes the cross-talk between trophoblasts and decidual stromal

ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 11

cells in human first-trimester pregnancy. Hum Reprod. 2008;

23 (12): 2669-79.

31. Prutsch N., Fock V, Haslinger P., Haider S., Fiala C., Pollheimer J. et al. The role of interleukin-1beta in human trophoblast motility. Placenta. 2012; 33 (9): 696-703.

32. Dominguez F., Martinez S., Quinonero A., Loro F., Horcajadas J.A., Pellicer A. et al. CXCL10 and IL-6 induce chemotaxis in human trophoblast cell lines. Mol Hum Reprod. 2008; 14 (7): 423-30.

33. Lash G.E., Otun H.A., Innes B.A., Kirkley M., De Oliveira L., Searle R.F. et al. Interferon-gamma inhibits extravillous trophoblast cell invasion by a mechanism that involves both changes in apoptosis and protease levels. FASEB J. 2006; 20 (14): 2512-8.

34. Paiva P., Salamonsen L.A., Manuelpillai U., Walker C., Tapia A., Wallace E.M. et al. Interleukin-11 promotes migration, but not proliferation, of human trophoblast cells, implying a role in placentation. Endocrinology. 2007; 148 (11): 5566-72.

35. Nagamatsu T., Schust D.J. The immunomodulatory roles of macrophages at the maternal-fetal interface. Reprod Sci. 2010; 17 (3): 209-18.

36. van Mourik M.S., Macklon N.S., Heijnen C.J. Embryonic implantation: cytokines, adhesion molecules, and immune cells in establishing an implantation environment. J Leukoc Biol. 2009; 85 (1): 4-19.

37. Lash G.E., Otun H.A., Innes B.A., Percival K., Searle R.F., Robson S.C. et al. Regulation of extravillous trophoblast invasion by uterine natural killer cells is dependent on gestational age. Hum Reprod. 2010; 25 (5): 1137-45.

38. Murphy S.P., Tayade C., Ashkar A.A., Hatta K., Zhang J., Croy B.A. Interferon gamma in successful pregnancies. Biol Reprod. 2009; 80 (5): 848-59.

39. Laresgoiti-Servitje E., Gomez-Lopez N., Olson D.M. An immunological insight into the origins of pre-eclampsia. Hum Reprod Update. 2010; 16 (5): 510-24.

40. Sakaguchi S., Wing K., Onishi Y., Prieto-Martin P., Yamaguchi T. Regulatory T cells: how do they suppress immune responses? IntImmunol. 2009; 21 (10): 1105-11.

41. Guerin L.R., Prins J.R., Robertson S.A. Regulatory T-cells and immune tolerance in pregnancy: a new target for infertility treatment? Hum Reprod Update. 2009; 15 (5): 517-35.

42. Carosella E.D., Gregori S., LeMaoult J. The tolerogenic interplay(s) among HLA-G, myeloid APCs, and regulatory cells. Blood. 2011; 118 (25): 6499-505.

43. Li C., Houser B.L., Nicotra M.L., Strominger J.L. HLA-G homodimer-induced cytokine secretion through HLA-G receptors on human decidual macrophages and natural killer cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106 (14): 5767-72.

44. Salamone G., Fraccaroli L., Gori S., Grasso E., Paparini D., Geffner J. et al. Trophoblast cells induce a tolerogenic profile in dendritic cells. Hum Reprod. 2012; 27 (9): 2598-606.

45. Gorczynski R.M., Lee L., Boudakov I. Augmented Induction of CD4+CD25+ Treg using monoclonal antibodies to CD200R. Transplantation. 2005; 79 (9): 1180-3.

46. Nagamatsu T., Schust D.J., Sugimoto J., Barrier B.F. Human decidual stromal cells suppress cytokine secretion by allogenic CD4+ T cells via PD-1 ligand interactions. Hum Reprod. 2009;

24 (12): 3160-71.

47. Taglauer E.S., Trikhacheva A.S., Slusser J.G., Petroff M.G. Expression and function of PDCD1 at the human maternal-fetal interface. Biol Reprod. 2008; 79 (3): 562-9.

48. D’Addio E, Riella L.V., Mfarrej B.G., Chabtini L., Adams L.T., Yeung M. et al. The link between the PDL1 costimulatory pathway and Th17 in fetomaternal tolerance. J Immunol. 2011; 187 (9): 4530-41.

49. Соколов Д.И., Сельков С.А. Иммунологический контроль формирования сосудистой сети плаценты. СПб. Издательство Н-Л. 2012. C. 206.

50. Harris L.K., Clancy O.H., Myers J.E., Baker P.N. Plasma from women with preeclampsia inhibits trophoblast invasion. Reprod Sci. 2009; 16 (11): 1082-90.

51. Irwin J.C., Suen L.F., Martina N.A., Mark S.P., Giudice L.C. Role of the IGF system in trophoblast invasion and pre-eclampsia. Hum Reprod. 1999; 14 (Suppl. 2): 90-6.

52. Renaud S.J., Macdonald-Goodfellow S.K., Graham C.H. Coordinated regulation of human trophoblast invasiveness by macrophages and interleukin 10. Biol Reprod. 2007; 76 (3): 448-54.

53. Germain S.J., Sacks G.P., Sooranna S.R., Sargent I.L., Redman C.W

Systemic inflammatory priming in normal pregnancy and preeclampsia: the role of circulating syncytiotrophoblast

microparticles. J Immunol. 2007; 178 (9): 5949-56.

54. Серов В.Н. Гестоз — болезнь адаптации. Новосибирск: РИПЭЛ плюс. 2001. C. 208.

55. Spierings D.C., de Vries E.G., Vellenga E., van den Heuvel F.A., Koornstra J.J., Wesseling J. et al. Tissue distribution of the death ligand TRAIL and its receptors. J Histochem Cytochem. 2004; 52 (6): 821-31.

56. Schiessl B., Innes B.A., Bulmer J.N., Otun H.A., Chadwick T.J., Robson S.C. et al. Localization of angiogenic growth factors and their receptors in the human placental bed throughout normal human pregnancy. Placenta. 2009; 30 (1): 79-87.

57. Ломунова М.А., Талаев В.Ю. Клетки трофобласта плаценты человека: пути их созревания и взаимодействия с иммунной системой. Иммунология. 2007; 28 (1): 50-58.

58. Scaife P.J., Bulmer J.N., Robson S.C., Innes B.A., Searle R.F. Effector activity of decidual CD8+ T lymphocytes in early human pregnancy. Biol Reprod. 2006; 75 (4): 562-7.

59. Chen L.M., Liu B., Zhao H.B., Stone P., Chen Q., Chamley L. IL-6, TNFalpha and TGFbeta promote nonapoptotic trophoblast deportation and subsequently causes endothelial cell activation. Placenta. 2010; 31 (1): 75-80.

60. Кетлинский С.А., &мбирцев А.С. Цитокины. Санкт-Петербург: ООО «Издательство Фолиант». 2008. C. 522.

61. Hannan N.J., Paiva P., Dimitriadis E., Salamonsen L.A. Models for study of human embryo implantation: choice of cell lines? Biol Reprod. 2010; 82 (2): 235-45.

62. Piao H.L., Wang S.C., Tao Y., Zhu R., Sun C., Fu Q. et al. Cyclosporine A enhances Th2 bias at the maternal-fetal interface in early human pregnancy with aid of the interaction between maternal and fetal cells. PLoS One. 2012; 7 (9): e45275.

63. Wu H.X., Guo P.F., Jin L.P., Liang S.S., Li D.J. Functional regulation of thymic stromal lymphopoietin on proliferation and invasion of trophoblasts in human first-trimester pregnancy. Hum Reprod. 2010; 25 (5): 1146-52.

Симптомы

Интервал между окончанием беременности и первым проявлением трофобластической болезни колеблется в довольно широких пределах. Длительность латентного периода, как правило, составляет 6-12 мес, чаще — 3 мес. Имеются случаи очень длительного латентного периода — 10-20 лет.

Следует отметить, что нет ни одного симптома, который был бы патогомоничным для хорионкарциномы. Более или менее четкая клиническая симптоматика наблюдается только в том случае, если первичный узел хорионкарциномы располагается в матке и сообщается с ее полостью.

Преобладающим симптомом у больных с трофобластической болезнью являются кровотечения из половых путей различного характера. Во многих случаях данный симптом оказывается одновременно и первым проявлением заболевания.

Характер кровянистых выделений:
— умеренные со светлыми промежутками различной длительности;
— обильные со светлыми промежутками различной длительности;
— длительные, примерно одной интенсивности;
— меняющейся интенсивности («мазня»), постепенно усиливающиеся;
— внезапные интенсивные кровотечения.

Кровотечения, требующие вмешательства, чаще всего не прекращаются после первого выскабливания и возникает необходимость повторной манипуляции. Повторность кровотечений, так же как и необходимость выполнения неоднократных выскабливаний, является характерным моментом для анамнеза больных с трофобластической болезнью.

Время появления кровотечения по отношению к исходу предшествующей беременности или к менструации также отличается разнообразием:
— непосредственно или в ближайшее время после родов, аборта или пузырного заноса;
— одновременно с менструацией;
— после различной длительности задержки менструации;
— в межменструальном периоде;
— в менопаузе.

Неодинаковый характер кровотечений и время их наступления объясняются различным расположением опухолевых узлов (хорионкарциномы) в полости матки.

Наряду с кровянистыми выделениями или в промежутках между ними у многих больных можно наблюдать выделения другого характера — серозные, гнойные, иногда с неприятным запахом. Это связано с некротизированием, распадом и инфицированием опухолевых узлов.

Длительные, повторные кровотечения, нередко сопровождающиеся значительной кровопотерей, а также интоксикацией организма продуктами распада опухолевых масс, часто приводят к анемизации больной, иногда со значительным снижением уровня гемоглобина.

Одним из признаков трофобластической болезни является несоответствие размеров матки предполагаемому сроку беременности. Чаще (более чем в половине наблюдений) размеры матки больше предполагаемого срока беременности, в 20 % — соответствуют сроку беременности, в 16 % — меньше срока.

Важный признак трофобластической болезни — образование лютеиновых кист яичников в 50 % случаев. У большинства больных лютеиновые кисты двусторонние, достигают больших размеров, заполняют весь малый таз. При пузырном заносе лютеиновые кисты могут возникать в течение первых 2 нед. Их наличие является неблагоприятным прогностическим признаком.

Регресс лютеиновых кист возможен в течение 3 мес после удаления пузырного заноса.
Боли внизу живота и пояснице объясняются наличием опухолевых масс в полости матки, особенно при прорастании последними стенок матки до серозного покрова. В отдельных случаях боли возникают из-за расположения метастатических опухолевых масс в параметрии и сдавлении ими нервных стволов.

Наличие острых приступообразных болей в животе может объясняться перфорацией матки или, у отдельных больных, перекрутом или перфорацией лютеиновых кист.

Боли могут быть также обусловлены локализацией метастазов хорионкарциномы в различных органах брюшной полости: боли в области грудной клетки являются следствием легочных метастазов, головные боли — метастазов в головной мозг и т. д.

Возможно наличие клинических симптомов, связанных с процессом метастазирования: симптомокомплекс кишечной непроходимости, кишечное кровотечение, кашель с кровянистой мокротой, парезы, кахексия и т. д.

Принципиальное сходство клинических проявлений при различных трофобластических опухолях — кровотечения, увеличение и размягчение матки, наличие лютеиновых кист, способность к раннему метастазированию — позволяют рассматривать пузырный занос и хорионкарциному как последовательные стадии единого патологического процесса.

Метастазирование трофобластических опухолей. Течение трофобластической болезни характеризуется ранним и интенсивным метастазированием, особенно при хорионкарциноме. В ряде случаев заболевание впервые диагностируется на основании выявления метастазов.

Местами, наиболее часто поражаемыми метастазами трофобластических опухолей, в основном хорионкарциномы, являются легкие, влагалище (вульва) и головной мозг. Реже поражаются печень, почки, селезенка, тонкая кишка.

Избирательная частота поражения определенных органов свидетельствует о том, что преимущественным путем метастазирования трофобластических опухолей является гематогенный.

К группе высокого риска метастазирования опухолей трофобласта относят больных, у которых выявляются следующие факторы:
— уровень сывороточного β-ХГ выше чем 40 000 мМЕ/мл;
— заболевание длится более 4 мес;
— имеются метастазы в головной мозг.

Основанием для предположения, что трофобластические опухоли будут сопровождаться метастазированием, являются:
— длительная симптоматика заболевания;
— длительный латентный период;
— большие размеры матки;
— повторные лечебно-диагностические выскабливания стенок полости матки.

Лечение

Химиотерапия

С момента внедрения в практику антиметаболитов химиотерапия стала основным методом лечения злокачественной трофобластической.

Показания к химиотерапии следующие:
— Гистологический диагноз хорионкарциномы.
— Наличие метастазов.
— Стабильный или повышающийся уровень сывороточного (3-ХГ после удаления пузырного заноса.
— Повышение уровня β-ХГ после предварительного возвращения его к норме.

Активными химиопрепаратами против злокачественной трофобластической болезни являются метотрексат, дактиномицин, алкилирующие препараты, цисплатин и 5-фторурацил.

Выбор режима лечения в настоящее время осуществляется с учетом степени риска развития резистентности опухоли к химиотерапии по шкале ВОЗ.

У больных с трофобластической болезнью выделены 3 степени риска развития резистентности: низкая, умеренная, высокая. В зависимости от степени риска лечение варьирует от монохимиотерапии до интенсивных режимов полихимиотерапии.

Общее количество баллов определяется путем суммирования количества баллов для каждого прогностического признака. При общем количестве баллов менее 5 риск развития резистентности опухоли низкий, 5-7 баллов — умеренный и при сумме баллов, равной 8 и более — высокий.

Неметастазирующая трофобластическая болезнь.Методом выбора является монохимиотерапия метотрексатом или дактиномицином. От 80 до 90 % больных могут быть излечены одним препаратом, в остальных необходимо проведение вторичного курса.
В целях создания возможностей для увеличения дозы метотрексата и снижения токсичности вместе с метотрексатом используют фолиевую кислоту. Метотрексат в дозе 1 мг/кг массы тела назначают внутримышечно в 1, 3, 5 и 7-й день, а фолиевую кислоту в дозе 5 мг/сут назначают на 2, 4, 6 и 8-й день. Курсы повторяют, как только больная восстанавливается после предыдущего курса.

Метастазирующая трофобластическая болезнь.При трофобластической болезни низкой степени риска используется такая же тактика лечения, как и при неметастазирующей. При высокой степени риска наиболее часто применяют сочетание метотрексата, дактиномицина и хлорамбуцила или циклофосфамида.

Для больных с I-II стадией заболевания рекомендуется следующее.
— В качестве первой линии химиотерапии: метотрексат (по 20 мг/м2 внутривенно 1 раз в 3 дня); дактиномицин (по 500 мкг внутривенно через день). Курсы лечения повторяют каждые 2 нед.
— В качестве второй линии химиотерапии в случае возникновения резистентности опухоли к предыдущему лечению: цисплатин (по 100 мг/м2 внутривенно капельно с водной нагрузкой и на фоне противорвотной терапии -в 1-й день); этопозид (по 150 мг внутривенно капельно на 2, 3, 4, 5, 6-й день). Курсы лечения повторяют каждые 2 нед.

Для больных с III-IV стадией заболевания применяют:
— цисплатин (по 100 мг/м2 внутривенно капельно с водной нагрузкой и на фоне противорвотной терапии);
— метотрексат (по 20 мг/м2 внутривенно капельно 1 раз в 3 дня до суммарной дозы 180-200 мг);
— дактиномицин (по 500 мк внутривенно капельно через день);
— винкристин (по 1,5 мг внутривенно 1 раз в неделю).

Курсы повторяют каждые 2-3 нед при наличии нормальных показателей креатинина и нейтрофилов.

Химиотерапия продолжается до тех пор, пока уровень (3-ХГ в сыворотке крови падает до нормального уровня. После этого проводят еще 1-3 цикла. В последнее время используется чувствительная реакция на (3-ХГ, и эти дополнительные курсы могут не потребоваться у больных с низкой степенью риска. Для больных из группы высокого риска рекомендуется проведение 2-6 дополнительных циклов химиотерапии.

Оперативное лечение

Методы эвакуации пузырного заноса: выскабливание стенок полости матки или вакуумэкскохлеация, в редких случаях — надвлагалищная ампутация или экстирпация матки. Гистерэктомия является важным компонентом в лечении трофобластической болезни.

Показаниями к операции служат:
— Устойчивость к химиотерапии или токсичность при заболевании, ограниченном пределами матки.
— Такие осложнения, как влагалищные кровотечения, перфорация матки, инфекция.
— Пожилые, много раз рожавшие больные с локальным процессом.

Лучевая терапия

У больных с метастазами в печень или головной мозг могут развиться кровоизлияния вследствие некроза опухоли при химиотерапии. В таких случаях дистанционное облучение в дозе 20 Гр за 10-14 фракций показано в сочетании с полихимиотерапией. При проведении облучения с целью предотвращения или уменьшения отека головного мозга необходимо проводить дегидратационную терапию.

Последующее наблюдение

Все больные должны наблюдаться ежемесячно с исследованием уровня ХГ по меньшей мере в течение первого года. Через год больные с высокой степенью риска должны обследоваться дважды в год в течение 5 лет, а затем ежегодно. Уровень β-ХГ проверяют при каждом визите.

Оптимальный срок наступления беременности — не менее 1 года после последнего профилактического курса химиотерапии для пациенток с I-II стадией заболевания и 1,5 года -для пациенток с III-IV стадией. Вариантом предохранения от нежелательной и несвоевременной беременности для женщин, перенесших трофобластическую болезнь, является гормональная контрацепция. При этом регулируется и нормализуется функция яичников, нарушенная вследствие перенесенного заболевания и/или проводимой химиотерапии.

Препараты, применяемые для лечения трофобластической болезни, не влияют на хромосомный набор матери и ребенка, что подтверждено результатами цитогенетических исследований.

Прогноз

С помощью химиотерапии могут быть излечены 100 % больных с неметастазирующим заболеванием и 70 % и более больных с высокой степенью риска. Хорионкарцинома яичников плохо поддается химиотерапии, прогноз почти всегда плохой.
Ухудшает прогноз заболевания наличие метастазов.

Основной фактор прогноза — длительность существования хорионкарциномы. Причем особенность ее в отличие от многих форм гинекологического рака заключается в том, что промедление с началом лечения всегда происходит по вине врачей и связано с их низкой квалификацией.

Патогенез

До сих пор остается неясным, являются ли пузырный занос, инвазивный пузырный занос и хорионкарцинома едиными в этиопатогенетическом отношении. Прежде всего пузырный занос лишь с определенными ограничениями можно рассматривать как доброкачественный опухолевый процесс, хотя наличие пузырного заноса значительно увеличивает вероятность возникновения злокачественной хорионкарциномы. Различия между пузырным заносом и инвазивным пузырным заносом менее существенны и основываются главным образом на гистологических критериях и симптомах отсутствия или наличия признаков инвазии трофобласта в миометрий.

Между тем длительное сохранение продукции ХГ после удаления пузырного заноса из полости матки свидетельствует о том, что при отсутствии морфологических критериев злокачественности нередко заболевание, которое первоначально расценивалось как истинный пузырный занос, приобретает свойства метастатической хорионкарциномы. Некоторые исследователи считают, что в этих случаях имеет место самостоятельное развитие как пузырного заноса, так и хорионкарциномы, и последняя своевременно не диагностировалась. Однако нельзя исключить и опухолевой трансформации в интенсивно пролиферирующей при пузырном заносе ткани трофобласта. Таким образом, все трофобластические опухоли можно рассматривать как единый в этиопатогенетическом отношении процесс.

Теория вирусной трансформации трофобласта придает ведущее значение вирусной этиологии, особенно во время эпидемий гриппа. Быстрое развитие хорионкарциномы едва ли не на стадии зиготы может явиться результатом мутации. Патологически измененная яйцеклетка обусловливает смерть эмбриона и пролиферацию плазматических клеток и клеток Лангханса.

Иммунологическая теория.Известно, что гормоны беременности (ХГ, прогестерон, эстрогены) обладают иммунодепрессивным действием. Соответственно при беременности наблюдаются атрофия вилочковой железы, гипоплазия зародышевых центров в лимфатических узлах, снижение количества циркулирующих в периферической крови лимфоцитов, напряженности клеточного иммунитета и реакции бласттрансформации.

Одновременно во время беременности возникает метаболическое предрасположение к развитию опухоли. Метаболические условия, связанные с повышенной продукцией ПЛ и кортизола, необходимых для обеспечения энергетического обмена матери и плода, создают состояние иммунодепрессии, что характерно для злокачественного процесса.

Плодное яйцо и плод рассматриваются как трансплантаты по отношению к матери. К этим антигенам в организме женщины возникает иммунный ответ и при преобладании иммунологической реакции по отношению к пролиферации трофобластических элементов беременность заканчивается выкидышем. Если реакция, вызываемая антигенами плода слабее, чем пролиферативные изменения трофобласта, то иммунологического прерывания неразвивающейся беременности не происходит, а развивается пузырный занос.

Ферментативная теория основывается на повышении уровня гиалуронидазы, разрушающей сосудистую стенку при пузырном заносе в 7,2 раза, при хорионкарциноме — в 15,6 раз по сравнению с нормальным уровнем.

Теория дефицита белка. Недостаток белка приводит к дефициту генов в хромосомах оплодотворенного яйца.

Классификация

В соответствии с последней Международной классификацией онкологических болезней среди трофобластических новообразований выделяют:

  • Пузырный занос (полный или частичный).
  • Инвазивный пузырный занос.
  • Хорионкарцинома или хорионэпителиома.
  • Хорионкарцинома в сочетании с тератомой или эмбриональным раком.
  • Злокачественная тератома трофобластическая.
  • Трофобластическая опухоль плацентарной площадки.

По клиническому течению:

  • Доброкачественная.
  • Злокачественная (неметастазирующая, метастазирующая: низкой степени риска, высокой степени риска).

По патогистологической структуре:

  • Пузырный занос.
  • Инвазивный занос.
  • Хорионкарцинома.

Международная классификация FIGO, 1992 г. (Сингапур):

  • I стадия — поражение ограничено маткой, метастазов не имеется.
  • II стадия — имеются метастазы во влагалище или в малый таз.
  • III стадия — имеются метастазы в легкие.
  • IV стадия — имеются другие отдаленные метастазы.

Факторы риска

Понятие о факторах риска применительно к проблеме трофобластической болезни неоднозначно. В проблеме трофобластической болезни рассматриваются несколько категорий риска.

  • Возраст: для женщин в возрасте старше 40 лет риск заболевания в 5 раз выше, чем для женщин в возрасте от 21 до 35 лет; имеется небольшое увеличение риска для женщин моложе 20 лет.
  • Наличие в анамнезе ранних спонтанных абортов.
  • Число предыдущих беременностей: число больных трофобластическими опухолями у повторнобеременных значительно превышает количество заболевших первобеременных.
  • Географический регион: чаще встречается в странах Востока по сравнению с западными странами.
  • Риск развития хорионкарциномы примерно в 1000 раз выше после пузырного заноса, чем после нормальной беременности.
  • Риск развития инвазивного пузырного заноса выше после полного пузырного заноса.
  • Процесс метастазирования зависит от длительности латентного периода и длительности симптомов заболевания: чем больше латентный период и дольше существуют симптомы заболевания, тем вероятность возникновения метастазов увеличивается.

Пузырный занос

Пузырный занос не является истинной опухолью и лишь необходимость дифференцировать полный пузырный занос от его инвазивной формы и хорионкарциномы диктует включение его в группу трофобластических новообразований.

Пузырный занос представляет собой в части случаев хромосомно обусловленный, патологически измененный ворсинчатый хорион с гидропическим превращением плаценты — множество пузырьков различной величины, наполненных прозрачной жидкостью полностью (полный занос) или частично (частичный занос) замещают ткань плаценты. Гистологически пузырьки представляют собой увеличенные в объеме вследствие резко выраженного отека ворсины хориона с образованием в центральных отделах некоторых таких ворсин полостей, содержащих слизеподобную жидкость. Элементы пузырного заноса могут свободно находиться в полости матки и быть связанными с ее стенкой.

Частичный занос имеет дифференцируемую зародышевую ткань (трофобласт обычного двухрядного вида) и отечные ворсины, но без трофобластической пролиферации.

Для полного или классического пузырного заноса характерны следующие морфологические характеристики (последние два наиболее важные):
— выраженный отек и увеличение ворсин;
— исчезновение кровеносных сосудов;
— эпителиальный покров ворсин отсутствует или подвергается дистрофическим изменениям;
— встречаются клетки Кащенко — Гофбауэра (при пузырном заносе называются клетками Халецкой — Неймана);
— пролиферация выстилающих ворсин трофобластов (оба слоя трофобласта смешиваются и последовательность слоев нарушается);
— отсутствие зародышевой ткани.

Полный пузырный занос наблюдается в I триместре беременности, причем зародыши в таких случаях погибают. При частичном пузырном заносе беременность может прогрессировать вплоть до срочных родов жизнеспособным плодом, однако чаще смерть плода наступает на 14- 16-й неделе или же происходят преждевременные роды со смертью плода в анте- или интранатальном периоде.

Фрагменты пузырчатых ворсин спонтанно или при эвакуации заноса из полости матки могут попадать в венозное русло и достигать легочных капилляров, вызывая острую легочную гипертензию, отек легких и даже смерть беременной женщины. Возможна регрессия частиц ворсин после удаления пузырного заноса.

Наиболее тяжелым исходом является развитие в 3,8-5 % случаев из остатков пузырного заноса хорионкарциномы.

Редким вариантом пузырного заноса является инвазивный пузырный занос (деструирующий пузырный занос, интравенозная форма пузырного заноса, деструирующая хорионаденома, пенетрирующий занос). Встречается примерно в 5-6 % случаев. Инвазивный занос характеризуется разрастаниями с патологическим прорастанием и обширной местной инвазией с выраженной трофобластической пролиферацией и хорошо определяемой ворсинчатой структурой.

Аномальные, резко отечные ворсины мигрируют по венозным коллекторам либо распространяются по всей толще миометрия, прорастая иногда до серозного покрова и даже толщу широкой связки матки. Ворсины хориона не проявляют истинного злокачественного роста, не прорастают стенки сосудов. Характерно также отсутствие очагов некроза, кровоизлияний и расплавления тканей.

Существует твердое убеждение, что инвазивный пузырный занос всегда следует относить к злокачественным новообразованиям, так как он сопровождается разрушением тканей. Несмотря на это, ряд исследователей считают его доброкачественной патологией или предбластоматозной, другие — ограниченно злокачественной формой пузырного заноса, поскольку он имеет строму, поражает только матку и не дает метастазов.

Основываясь на степени пролиферации трофобластического эпителия, его инвазивных свойствах и клиническом течении болезни, пузырный занос следует подразделять на следующие основные группы.
— Доброкачественный пузырный занос без признаков пролиферации хориального эпителия (простой пузырный занос), встречается наиболее часто.
— «Потенциально злокачественный» пузырный занос с нерезко выраженной анаплазией клеток трофобластического пролиферирующего эпителия, редко дающий метастазы.
— «Потенциально злокачественный» инвазивный пузырный занос с резко выраженной пролиферацией и анаплазией хориального эпителия.

Переход пузырного заноса в хорионкарциному происходит лишь во II и III группах, хотя подавляющее большинство всех трех групп пузырного заноса имеет доброкачественный характер.

Гистологическая форма пузырного заноса не может быть критерием для прогнозирования исхода заболевания. Правильнее выделять несколько факторов риска, т. е. различных клинических, морфологических и лабораторных показателей, служащих фоном для трансформации пузырного заноса в хорионкарциному:
— возраст старше 40 лет;
— несоответствие размеров матки и сроков беременности;
— наличие лютеиновых кист яичников;
— стойкое повышение титра ХГ, не снижающееся после эвакуации пузырного заноса.

Риск злокачественной трансформации пузырного заноса возрастает у тех больных, у которых отмечены три и более из указанных признаков. У таких больных, а также при рецидивирующем пузырном заносе прогрессирование заболевания наблюдается в половине случаев, а при наличии менее трех признаков — у трети.

Хорионкарцинома

Хорионкарцинома (син. хорионэпителиома) — злокачественная форма трофобластической болезни, возникающая из хориального эпителия после пузырного заноса (до 40 % случаев), нормального аборта (25 %) и родов (22,5 %). Описаны единичные случаи одновременного развития хорионкарциномы и пузырного заноса.

Встречается редко и не всегда связана с предшествующей беременностью, прерванной в различные сроки, или пузырным заносом. Хорион-карцинома, возникшая вне связи с беременностью, относится к тератогенным опухолям.

Макроскопически опухоль представлена темной геморрагической массой с изъязвлениями. Отличается очень мягкой консистенцией, наличием обширных участков распада.

Форма опухолевого узла различна и во многом определяется локализацией. Часто имеется не один опухолевый узел, а два и больше. Размеры узлов различны — от несколько миллиметров до головы взрослого человека. Опухоль не имеет капсулы, границы опухолевого узла нечеткие.

Наиболее частая локализация хорионкарциномы — тело матки (в области имплантации плодного яйца), при этом субмукозное расположение встречается в 83 % случаев, интрамуральное — в 5, 6 %, субсерозное — в 7 %. Нередко располагается в интерстициальном отделе маточных труб. Хорионкарцинома яичников и маточных труб встречается редко — 1-4 %. Около 17 % хорионэпителиом с маткой не связаны.

Возможно развитие хорионкарциномы из эктопической беременности (2,5 %).
Прорастая тело матки, опухолевые массы могут выполнять малый таз без клинических проявлений сдавления окружающих тканей, сосудов и нервных стволов, обусловливая слабовыраженный болевой синдром или его отсутствие.

Гистологически хорионкарцинома характеризуется беспорядочной пролиферацией трофобластической ткани, прорастающей в мышцы с деструкцией и коагуляционным некрозом. В самой опухоли нет стромы, ворсин хориона и сосудов. Состоит из клеток Лангханса и элементов синцития.

Весьма редко встречается хорионкарцинома во время беременности. Чаще опухоль проявляется при 4-6-месячной беременности, реже — при доношенной. Хорионкарцинома при беременности обычно приводит к метастатическому поражению различных органов.

При возникновении хорионкарциномы во время беременности распознать новообразование даже в тех ситуациях, когда процесс принял распространенную форму, трудно. Заболевание может долго вообще не давать никаких симптомов и имеет плохой прогноз.

Диагноз хорионкарциномы по соскобу вызывает значительные трудности, а иногда не представляется возможным, поскольку в микропрепаратах часто преобладают сгустки крови, некротизированная ткань эндометрия и единичные трофобластические элементы. Во всех случаях обязательным является исследование уровня ХГ.

Наибольшие трудности возникают при дифференциальной диагностике хорионкарциномы, инвазивного пузырного заноса и трофобластической опухоли плацентарной площадки, которым также свойственны активные инвазивные процессы в маточно-плацентарной области. В сложных случаях диагностики необходимо учитывать клинические проявления и гистологические особенности соскобов.

Хорионкарцинома яичника в большинстве случаев происходит из элементов плаценты и во многом сходна с опухолью желточного мешка. Это пример внезародышевой дифференцировки малигнизированных эмбриональных клеток. Большинство овариальных хорионкарцином возникает в комбинации с другими опухолями из эмбриональных клеток, в то время как чистые хорионкарциномы расцениваются как большая редкость.

Гистологически они сходны с более частыми плацентарными поражениями. Их ткань состоит из элементов синцитио- и цитотрофобласта с выраженными признаками злокачественности. Опухоли активно продуцирует ХГ.

Помимо развития хорионкарциномы из трофобласта, в отдельных случаях она может возникать из зародышевых клеток женских и мужских половых гонад, располагаясь в различных экстрагонадных местах: эпифизе, средостении, легких, желудке, мочевом пузыре или в тканях забрюшинного пространства. В этих весьма редких случаях никакой связи хорионкарциномы с предшествующей беременностью установить не удается.

Хорионкарцинома в сочетании с тератомой или эмбриональным раком

Возникает вне связи с беременностью (в том числе и у мужчин) из трофобластических зачатков, входящих в состав тератогенных опухолей.

Изредка встречается хорионкарцинома в яичниках, обычно в сочетании с текалютеиновыми кистами или тератомами у небеременных женщин. Крайне редко встречаются хорионкарциномы в яичках и средостении у мужчин.

Злокачественная тератома трофобластическая диагностируется в тех случаях, когда синцитио- и цитотрофобласт входит в состав органоидных тератом со злокачественным ростом трофобластических или других тканевых зачатков.

Трофобластическая опухоль плацентарной площадки

Как отдельную гистогенетическую форму этой опухоли у небеременных женщин стали выделять лишь в последнее время. Опухоль встречается редко.

Макроскопически опухоль представлена полипозными массами в пределах полости матки либо эндофитным ростом миометрия в области тела, реже — шейки матки. В сыворотке крови женщин преобладает ПЛ над хорионическим гонадотропином, что может служить одним из признаков дифференциальной диагностики данного заболевания с хорионкарциномой.

Для трофобластической опухоли плацентарной площадки характерна интенсивная инвазия внутреннего цитотрофобласта в стенки артерий, которые подвержены фибриноидному замещению эластомышечных компонентов. Кровоизлияния и некроз не характерны. Клетки опухоли секретируют ПЛ и лишь в небольшой части из них обнаруживают ХГ. Таким образом, цитотрофобласт полностью повторяет типичные гестационные изменения плацентарного ложа при нормальном течении беременности.

Клиническое течение опухоли в целом оценивается как доброкачественное, однако является потенциально метастазирующей и требует срочного оперативного лечения — гистерэктомии (клетки трофобластической опухоли плацентарного ложа нечувствительны к химиотерапии). Частота метастазирования — 15 %. Наиболее частой локализацией метастазов являются влагалище, легкие, печень, брюшная полость, головной мозг.

Дифференциальный диагноз опухоли плацентарной площадки следует проводить с хорионкарциномой, избыточным ростом плацентарного ложа и узелками плацентарного ложа. Возможны сочетание трофобластической опухоли плацентарной площадки и хорионкарциномы или переходные формы.

Прогноз — благоприятный исход отмечен у 85 % женщин после гистерэктомии. Все фетальные наблюдения связаны с высокой митотической активностью опухоли — 3-5 митозов на 10 клеток (в среднем 1-2 митоза на 10 клеток).

Диагностика

Для диагностики трофобластической болезни большое значение имеют сбор анамнеза и гинекологический осмотр
.

Отмечается цианоз слизистой оболочки влагалища и шейки матки. Матка неравномерно увеличена, ограничена в подвижности, содержит различной величины размягченные узлы. Пальпация матки может быть болезненной, что объясняется близким расположением или даже прорастанием серозного покрова матки опухолевыми массами из ее полости. Метастатические очаги во влагалище имеют вид темно-вишневых и кровоточащих образований, которые нередко приводят к профузным кровотечениям. В ряде случаев определяются лютеиновые кисты. Можно обнаружить инфильтраты в параметрии, что объясняется распространением опухоли на параметральную клетчатку и свидетельствует о далеко зашедшем процессе и тяжелом состоянии больной.

Гинекологический осмотр больных с трофобластической болезнью следует производить тщательно и очень бережно во избежание внезапного кровотечения или усиления уже имеющихся кровянистых выделений.

На основании данных анамнеза и гинекологического обследования можно только заподозрить трофобластическую болезнь. Нельзя с точностью определить характер трофобластической опухоли даже при обнаружении метастазов во влагалище или на шейке матки.

Ультразвуковое сканирование.
Информативность метода -90%, специфичность -73 %, точность — 85 %.

Ультразвуковая диагностика пузырного заноса основывается на выявлении в полости матки при повышенной чувствительности прибора многочисленных эхокомплексов, напоминающих «снежную бурю», «губку». При использовании величин усиления сигналов, обычно применяемых для изображения плода, увеличенная полость матки выглядит как бы пустой. Этот акустический феномен обусловлен беспорядочной пролиферацией эпителия хориона с изменением его формы, расположения и образования жидкостных вакуолей, что превращает плодное яйцо в гроздевидный конгломерат неоднородной ультразвуковой плотности при исследовании с помощью серой шкалы.

По эхографическому изображению узлы трофобластических опухолей можно условно разделить на преимущественно солидного строения, смешанного и преимущественно сосудистого строения. Ультразвуковое изображение в достаточной степени отражает морфологические характеристики двух видов трофобластических опухолей.

При хорионкарциноме узел обычно солидного строения, по периферии определяются расширенные опухолевые сосуды, при пузырном заносе имеются зоны повышенной васкуляризации в толще миометрия. В ряде случаев в пределах опухолевого узла наблюдаются гипо- и анэхогенные зоны неправильной формы диаметром до 1-1,5 см.

При пузырном заносе в полости матки, чаще в области внутреннего зева, могут определяться жидкостные образования, напоминающие плодное яйцо, обусловленные скоплением крови или излившейся из пузырьков жидкости.

У некоторых женщин при наличии частичного пузырного заноса удается выявить изображение плода. Ультразвуковая диагностика частичного пузырного заноса трудна, особенно при небольшом объеме дегенеративных изменений хориона. При тщательном исследовании возможна визуализация лютеиновых кист, обычно двусторонних, много- или однокамерных, расположенных сбоку от матки.

Характерные ультразвуковые критерии пузырного заноса чаще обнаруживаются после 12 нед беременности. В более ранние сроки эхографические признаки заболевания недостаточно специфичны.

Дифференциальный эхографический диагноз следует проводить с миомой матки при вторичных изменениях в узле (отек, некроз) и неразвивающейся беременностью.
При сопоставлении клинических и ультразвуковых данных точность диагностики пузырного заноса приближается к 100 %.

Цветовое допплеровское картирование.
Служит существенным дополнением к обычному УЗИ. Позволяет выявлять опухолевые узлы даже тогда, когда при обычном УЗИ не удается четко визуализировать контуры патологического очага в структуре миометрия. Цветовое допплеровское картирование дает возможность необходимое число раз оценивать состояние сосудистого русла при трофобластических опухолях матки, а также эффективность проводимой терапии.

Цветовое допплеровское картирование позволяет визуализировать кровоток в гипоэхогенных зонах и разделить их на участки некроза (без кровотока) и артериовенозные шунты (с кровотоком). Это особенно важно при субсерозном расположении опухоли, поскольку имеется угроза разрыва матки и внутрибрюшного кровотечения.

Четкая визуализация опухолевого очага в толще миометрия позволяет значительно снизить неоправданные повторные диагностические выскабливания матки.

При трофобластической болезни выявляются патологические опухолевые сосуды с низкими показателями пульсационного индекса и индекса резистентности.

В период латентности заболевания цветовое допплеровское картирование дает возможность выявить очаги повышенной васкуляризации в миометрии диаметром всего 10 мм. Это обстоятельство имеет неоценимое значение для ранней диагностики трофобластической болезни.

Для трофобластических опухолей солидного строения характерно агрессивное течение, в процессе которого быстро наступают выраженные некротические изменения опухолевой ткани.

В случае эффективности лечения размеры узлов прогрессивно уменьшаются. Структура их становится более гиперэхогенной, в дальнейшем на месте опухоли остается либо рубец, либо варикозно-расширенные сосуды, либо опухоль исчезает бесследно. Большинство опухолей солидного и смешанного строения оставляет после себя рубцовое изменение миометрия — при цветовом допплеровском картировании вблизи рубца обнаруживаются венозные сосуды незначительного диаметра. В дальнейшем рубец, как правило, исчезает полностью. На месте опухолей сосудистого строения образуются области расширенных сосудов (так называемые артериовенозные мальформации), которые могут оставаться в миометрии долгие годы. Цветовое допплеровское картирование в таких случаях регистрирует в этих областях сосуды с низкими значениями пульсационного индекса и индекса резистентности, но показатели в маточных артериях не снижены.

Рентгенологический метод.
Гистеросальпингография. Рентгенологически хорионкарцинома проявляется зазубренностью и дефектами наполнения с четко очерченными либо смазанными контурами, свидетельствующими о наличии опухоли в полости матки или о ее внутримышечном расположении с прорастанием в полость матки.
У больных с деструирующим пузырным заносом отмечается законтурное расположение контрастного вещества. Выраженность рентгенологических симптомов, характеризующих пузырный занос по величине тени или изрезанности краев, зависит от объема опухоли. Специфических рентгенологических признаков, по которым можно провести дифференциальную диагностику между доброкачественной и злокачественной формами трофобластической болезни, не имеется.

При гистероскопии можно уточнить локализацию опухоли и определить протяженность поражения. В ряде случаев метод помогает уточнить диагноз, особенно при отрицательных данных гистологического исследования соскоба слизистой оболочки матки, а также гистероскопию применяют для контроля в процессе проведения химиотерапии.

Тазовая ангиография.
Показана больным с подозрением на хорионкарциному и инвазивную форму пузырного заноса, а также при уточненном диагнозе в случае необходимости назначения химиотерапии для контроля за ее эффективностью. Ангиография позволяет увидеть интрамурально и подслизисто расположенные узлы хорионкарциномы, уточнить их локализацию и размеры. Применение ангиографии при трофобластической болезни дает возможность установить существование увеличенных, расширенных спиральных артерий, впадающих в различного размера «озерца», которые представляют собой артериовенозные шунты, возникшие в результате патологического внутриопухолевого ангиогенеза.

Рентгенография грудной клетки.
Устанавливает факт наличия и характер метастазов в легких, что позволяет судить о степени распространенности заболевания, хотя и не уточняет характера трофобластической опухоли. Принято производить повторное рентгенологическое исследование грудной клетки каждые 3 нед в процессе лечения, особенно если лечение ограничивается химиотерапией (динамическое наблюдение за регрессией или прогрессированием метастазов).

Гормональные исследования.
Определение уровня ХГ в моче и в сыворотке крови. Для определения уровня ХГ используют биологические, иммунологические и радиоиммунологические методы.

Чувствительность иммунологического тестирования намного выше, чем биологического. Точность радиоиммунологического метода выше, чем биологического и иммунологического.

Известно, что продукция ХГ претерпевает отчетливые изменения во время беременности. Этот гормон при возникновении беременности может быть обнаружен в моче уже через неделю после ожидаемого срока менструации. Экскреция ХГ достигает максимальных значений между 40- 80-м днем беременности, причем пик экскреции колеблется между 100 000-500 000 ЕД/сут. Во II триместре экскреция ХГ снижается до 5000- 1000 ЕД/сут. Поэтому, если экскреция ХГ к определенному периоду не снижается, то это является основанием, чтобы заподозрить наличие трофобластической болезни, чаще всего пузырного заноса.

Поскольку α-ХГ обладает перекрестной реактивностью с ЛГ, во избежание ошибок определяют β-ХГ, который используется в качестве маркера заболевания.

Наличие выраженных некротических изменений опухолевой ткани может приводить к уменьшению количества β-ХГ в крови, что создает ложное впечатление о наступающем выздоровлении.

Определение плацентарного лактогена. Для определения этого гормона используют иммунологические и радиоиммунологические методы.

Уровень ПЛ в крови у больных с трофобластической болезнью снижен. Поэтому при подозрении на пузырный занос, при котором уровень ХГ в крови и моче остается низким, определение ПЛ способствует установлению диагноза. Прогрессивное снижение уровня ПЛ свидетельствует о возможной трансформации в сторону злокачественного процесса.

Определение эстрогенов.
Для определения Э3 используют упрощенные способы тестирования, основанные на калориметрическом и флюорометрическом методах. Существуют также радиоиммунологические методы определения Э3 в крови.

У больных с пузырным заносом экскреция Э3 резко снижается в пределах 11-166 мкг/сут даже на 20-й неделе беременности, при хорионкарциноме определяются еще более низкие величины экскреции Э3.

Определение хорионического тиреотропина. В редких случаях при трофобластической болезни отмечается избыточная продукция хорионического тиреотропина.

Определение α-фетопротеина. При возникновении пузырного заноса концентрация этого белка снижается.

Гистологическое исследование.
Гистологическая верификация является одним из основных методов диагностики, позволяющим установить не только факт наличия трофобластической болезни, но и уточнить характер опухоли. Однако патоморфологическая диагностика трофобластических опухолей представляет определенные трудности.

Затрудняет диагностику недостаточно тщательное выполнение выскабливания. В биопсий-ном материале нередко отсутствует опухолевая ткань или взята только поверхностная, некротизированная часть опухоли, что может быть связано с тем, что узел опухоли залегает глубоко в миометрии (например, интрамуральные и субсерозные узлы хорионкарциномы недоступны для исследования с помощью кюретажа).

При исследовании соскобов, гистологическая картина которого похожа на хорионкарциному, в частности при наличии большого количества некротизированной ткани или пластов пролиферирующего хориального эпителия, обязательным условием является исследование большого числа срезов.

При повторных выскабливаниях, в которых нередко возникает необходимость, гистологическая идентификация трофобластической болезни еще более затруднена. К тому же существует реальная опасность, ведущая к распространенности опухолевого процесса.

В сложных случаях диагностики необходимо учитывать следующие клинические признаки и гистологические особенности соскоба, которые в сочетании могут указывать на хорионкарциному: маточные кровотечения после родов, абортов при отсутствии остатков плодного яйца; разрастания хориального эпителия при отсутствии ворсин особенно после 3 мес беременности; обширные участки распада ткани в соскобе, особенно при наличии скоплений хориального эпителия; массивные разрастания полиморфного цитотрофобласта; большое число фигур митоза в клетках Лангханса.

При исследовании удаленной матки или метастаза диагноз обычно не вызывает сомнения.

Дифференциальный диагноз хорионкарциномы следует проводить с плацентарным полипом. При плацентарном полипе кровотечение обычно возникает через 4-6 нед после аборта или родов, что связано с нарушением целостности вновь образованных сосудов в полипе.


Трофобластическая болезнь — группа доброкачественных и злокачественных новообразований, исходящих из трофобластов плаценты. Имея разную гистологическую структуру, различные формы трофобластической болезни обладают такими общими чертами, как происхождение из плаценты человека, общим материнским геном и секрецией ХГ человека.

Трофобластическая болезнь встречается относительно редко. Так, на 1000 родов приходится 1 случай пузырного заноса, на 100 000 родов или абортов — 2 случая хорионкарциномы.

Чаще пузырный занос поражает женщин в возрасте 20-24 лет, хорионкарцинома развивается преимущественно в 25-30 лет. Для инвазивной формы пузырного заноса основной пик заболевания 40-49 лет.

Трофобластическая болезнь. Этиопатогенез

До сих пор остается неясным, являются ли пузырный занос, инвазивный пузырный занос и хорионкарцинома едиными в этиопатогенетическом отношении. Прежде всего пузырный занос лишь с определенными ограничениями можно рассматривать как доброкачественный опухолевый процесс, хотя наличие пузырного заноса значительно увеличивает вероятность возникновения злокачественной хорионкарциномы. Различия между пузырным заносом и инвазивным пузырным заносом менее существенны и основываются главным образом на гистологических критериях и симптомах отсутствия или наличия признаков инвазии трофобласта в миометрий.

Между тем длительное сохранение продукции ХГ после удаления пузырного заноса из полости матки свидетельствует о том, что при отсутствии морфологических критериев злокачественности нередко заболевание, которое первоначально расценивалось как истинный пузырный занос, приобретает свойства метастатической хорионкарциномы. Некоторые исследователи считают, что в этих случаях имеет место самостоятельное развитие как пузырного заноса, так и хорионкарциномы, и последняя своевременно не диагностировалась. Однако нельзя исключить и опухолевой трансформации в интенсивно пролиферирующей при пузырном заносе ткани трофобласта. Таким образом, все трофобластические опухоли можно рассматривать как единый в этиопатогенетическом отношении процесс.

Теория вирусной трансформации
трофобласта придает ведущее значение вирусной этиологии, особенно во время эпидемий гриппа.

Быстрое развитие хорионкарциномы едва ли не на стадии зиготы может явиться результатом мутации. Патологически измененная яйцеклетка обусловливает смерть эмбриона и пролиферацию плазматических клеток и клеток Лангханса.

Иммунологическая теория.
Известно, что гормоны беременности (ХГ, прогестерон, эстрогены) обладают иммунодепрессивным действием. Соответственно при беременности наблюдаются атрофия вилочковой железы, гипоплазия зародышевых центров в лимфатических узлах, снижение количества циркулирующих в периферической крови лимфоцитов, напряженности клеточного иммунитета и реакции бласттрансформации.

Одновременно во время беременности возникает метаболическое предрасположение к развитию опухоли. Метаболические условия, связанные с повышенной продукцией ПЛ и кортизола, необходимых для обеспечения энергетического обмена матери и плода, создают состояние иммунодепрессии, что характерно для злокачественного процесса.

Плодное яйцо и плод рассматриваются как трансплантаты по отношению к матери. К этим антигенам в организме женщины возникает иммунный ответ и при преобладании иммунологической реакции по отношению к пролиферации трофобластических элементов беременность заканчивается выкидышем. Если реакция, вызываемая антигенами плода слабее, чем пролиферативные изменения трофобласта, то иммунологического прерывания неразвивающейся беременности не происходит, а развивается пузырный занос.

Ферментативная теория
основывается на повышении уровня гиалуронидазы, разрушающей сосудистую стенку при пузырном заносе в 7,2 раза, при хорионкарциноме — в 15,6 раз по сравнению с нормальным уровнем.

Теория дефицита белка.
Недостаток белка приводит к дефициту генов в хромосомах оплодотворенного яйца.

Трофобластическая болезнь. Классификация

В соответствии с последней Международной классификацией онкологических болезней (1995) среди трофобластических новообразований выделяют:

  1. Пузырный занос (полный или частичный).
  2. Инвазивный пузырный занос.
  3. Хорионкарцинома или хорионэпителиома.
  4. Хорионкарцинома в сочетании с тератомой или эмбриональным раком.
  5. Злокачественная тератома трофобластическая.
  6. Трофобластическая опухоль плацентарной площадки.

По клиническому течению:

  1. Доброкачественная.
  2. Злокачественная.

Неметастазирующая;

Метастазирующая:

а) низкой степени риска,

б) высокой степени риска.

По патогистологической структуре:

  1. Пузырный занос.
  2. Инвазивный занос.
  3. Хорионкарцинома.

Трофобластическая болезнь. Международная классификация ВОЗ 10-го пересмотра (1995)

■ О01 Пузырный занос

Исключен:
злокачественный пузырный занос (D39.2)

О01.0 Пузырный занос классический


Пузырный занос полный

О01.1 Пузырный занос неполный и частичный

О01.9 Пузырный занос неуточненный

Трофобластическая болезнь БДУ

Пузырный занос БДУ

■ D39 Новообразования неопределенного или
неизвестного характера женских половых органов

D39.2 Плаценты

Хориоаденома деструирующая Пузырный занос:

  • инвазивный
  • злокачественный

Исключен:
пузырный занос БДУ (О01.9) Цитогенетически
пузырный занос делится:

  1. Полный — потенциально злокачественный, имеющий диплоидный компонент исключительно родительских хромосом с кариотипом 46ХХ.
  2. Частичный — не обладает тенденцией к малигнизации и имеет триплоидный кариотип (69).

Трофобластическая болезнь. Международная классификация

FIGO

, 1992 г. (Сингапур):


I стадия — поражение ограничено маткой, метастазов не имеется.

II стадия — имеются метастазы во влагалище или в малый таз.

III стадия — имеются метастазы в легкие.

IV стадия — имеются другие отдаленные метастазы.

Трофобластическая болезнь. Факторы риска

Понятие о факторах риска применительно к проблеме трофобластической болезни неоднозначно. В проблеме трофобластической болезни рассматриваются несколько категорий риска.

  1. Возраст:

Для женщин в возрасте старше 40 лет риск заболевания в 5 раз выше, чем для женщин в возрасте от 21 до 35 лет; имеется небольшое увеличение риска для женщин моложе 20 лет.

  1. Наличие в анамнезе ранних спонтанных абортов.
  2. Число предыдущих беременностей:

Число больных трофобластическими опухолями у повторнобеременных значительно превышает количество заболевших первобеременных.

  1. Географический регион:

Чаще встречается в странах Востока по сравнению с западными странами.

  1. Риск развития хорионкарциномы примерно в 1000 раз выше после пузырного заноса, чем после нормальной беременности.
  2. Риск развития инвазивного пузырного заноса выше после полного пузырного заноса.
  3. Процесс метастазирования зависит от длительности латентного периода и длительности симптомов заболевания:

Чем больше латентный период и дольше существуют симптомы заболевания, тем вероятность возникновения метастазов увеличивается.

Пузырный занос

Пузырный занос не является истинной опухолью
и лишь необходимость дифференцировать полный пузырный занос от его инвазивной формы и хорионкарциномы диктует включение его в группу трофобластических новообразований.

Пузырный занос представляет собой в части случаев хромосомно обусловленный, патологически измененный ворсинчатый хорион с гидропическим превращением плаценты — множество пузырьков различной величины, наполненных прозрачной жидкостью полностью (полный занос) или частично (частичный занос) замещают ткань плаценты. Гистологически пузырьки представляют собой увеличенные в объеме вследствие резко выраженного отека ворсины хориона с образованием в центральных отделах некоторых таких ворсин полостей, содержащих слизеподобную жидкость. Элементы пузырного заноса могут свободно находиться в полости матки и быть связанными с ее стенкой.

Частичный занос имеет дифференцируемую зародышевую ткань (трофобласт обычного двухрядного вида) и отечные ворсины, но без трофобластической пролиферации.

Для полного или классического пузырного заноса характерны следующие морфологические характеристики (последние два наиболее важные):

  • выраженный отек и увеличение ворсин;
  • исчезновение кровеносных сосудов;
  • эпителиальный покров ворсин отсутствует или подвергается дистрофическим изменениям;
  • встречаются клетки Кащенко — Гофбауэра (при пузырном заносе называются клетками Халецкой — Неймана);
  • пролиферация выстилающих ворсин трофобластов (оба слоя трофобласта смешиваются и последовательность слоев нарушается);
  • отсутствие зародышевой ткани.

Полный пузырный занос наблюдается в I триместре беременности, причем зародыши в таких случаях погибают. При частичном пузырном заносе беременность может прогрессировать вплоть до срочных родов жизнеспособным плодом, однако чаще смерть плода наступает на 14- 16-й неделе или же происходят преждевременные роды со смертью плода в анте- или интранатальном периоде.

Фрагменты пузырчатых ворсин спонтанно или при эвакуации заноса из полости матки могут попадать в венозное русло и достигать легочных капилляров, вызывая острую легочную гипертензию, отек легких и даже смерть беременной женщины. Возможна регрессия частиц ворсин после удаления пузырного заноса.

Наиболее тяжелым исходом является развитие в 3,8-5 % случаев из остатков пузырного заноса хорионкарциномы.

Редким вариантом пузырного заноса является инвазивный пузырный занос

(деструирующий пузырный занос, интравенозная форма пузырного заноса, деструирующая хорионаденома, пенетрирующий занос). Встречается примерно в 5-6 % случаев. Инвазивный занос характеризуется разрастаниями с патологическим прорастанием и обширной местной инвазией с выраженной трофобластической пролиферацией и хорошо определяемой ворсинчатой структурой.

Аномальные, резко отечные ворсины мигрируют по венозным коллекторам либо распространяются по всей толще миометрия, прорастая иногда до серозного покрова и даже толщу широкой связки матки. Ворсины хориона не проявляют истинного злокачественного роста, не прорастают стенки сосудов. Характерно также отсутствие очагов некроза, кровоизлияний и расплавления тканей.

Существует твердое убеждение, что инвазивный пузырный занос всегда следует относить к злокачественным новообразованиям, так как он сопровождается разрушением тканей. Несмотря на это, ряд исследователей считают его доброкачественной патологией или предбластоматозной, другие — ограниченно злокачественной формой пузырного заноса, поскольку он имеет строму, поражает только матку и не дает метастазов.

Основываясь на степени пролиферации трофобластического эпителия, его инвазивных свойствах и
клиническом течении болезни, пузырный занос следует подразделять на следующие основные группы.

  1. Доброкачественный пузырный занос без признаков пролиферации хориального эпителия (простой пузырный занос), встречается наиболее часто.
  2. «Потенциально злокачественный» пузырный занос с нерезко выраженной анаплазией клеток трофобластического пролиферирующего эпителия, редко дающий метастазы.
  3. «Потенциально злокачественный» инвазивный пузырный занос с резко выраженной пролиферацией и анаплазией хориального эпителия.

Переход пузырного заноса в хорионкарциному происходит лишь во II и III группах, хотя подавляющее большинство всех трех групп пузырного заноса имеет доброкачественный характер.

Гистологическая форма пузырного заноса не может быть критерием для прогнозирования исхода заболевания. Правильнее выделять несколько факторов риска, т. е. различных клинических, морфологических и лабораторных показателей, служащих фоном для трансформации пузырного заноса в хорионкарциному:

  • возраст старше 40 лет;
  • несоответствие размеров матки и сроков беременности;
  • наличие лютеиновых кист яичников;
  • стойкое повышение титра ХГ, не снижающееся после эвакуации пузырного заноса.

Риск злокачественной трансформации пузырного заноса возрастает у тех больных, у которых отмечены три и более из указанных признаков. У таких больных, а также при рецидивирующем пузырном заносе прогрессирование заболевания наблюдается в половине случаев, а при наличии менее трех признаков — у трети.

Хорионкарцинома

Хорионкарцинома (син. хорионэпителиома) — злокачественная форма трофобластической болезни, возникающая из хориального эпителия после пузырного заноса (до 40 % случаев), нормального аборта (25 %) и родов (22,5 %). Описаны единичные случаи одновременного развития хорионкарциномы и пузырного заноса.

Встречается редко и не всегда связана с предшествующей беременностью, прерванной в различные сроки, или пузырным заносом. Хорион-карцинома, возникшая вне связи с беременностью, относится к тератогенным опухолям.

Макроскопически опухоль представлена темной геморрагической массой с изъязвлениями. Отличается очень мягкой консистенцией, наличием обширных участков распада.

Форма опухолевого узла различна и во многом определяется локализацией. Часто имеется не один опухолевый узел, а два и больше. Размеры узлов различны — от несколько миллиметров до головы взрослого человека. Опухоль не имеет капсулы, границы опухолевого узла нечеткие.

Наиболее частая локализация хорионкарциномы — тело матки (в области имплантации плодного яйца), при этом субмукозное расположение встречается в 83 % случаев, интрамуральное — в 5, 6 %, субсерозное — в 7 %. Нередко располагается в интерстициальном отделе маточных труб. Хорионкарцинома яичников и маточных труб встречается редко — 1-4 %.
Около 17 % хорионэпителиом с маткой не связаны.

Возможно развитие хорионкарциномы из эктопической беременности (2,5 %).

Прорастая тело матки, опухолевые массы могут выполнять малый таз без клинических проявлений сдавления окружающих тканей, сосудов и нервных стволов, обусловливая слабовыраженный болевой синдром или его отсутствие.

Гистологически хорионкарцинома характеризуется беспорядочной пролиферацией трофобластической ткани, прорастающей в мышцы с деструкцией и коагуляционным некрозом. В самой опухоли нет стромы, ворсин хориона и сосудов. Состоит из клеток Лангханса и элементов синцития.

Весьма редко встречается хорионкарцинома во время беременности. Чаще опухоль проявляется при 4-6-месячной беременности, реже — при доношенной. Хорионкарцинома при беременности обычно приводит к метастатическому поражению различных органов.

При возникновении хорионкарциномы во время беременности распознать новообразование даже в тех ситуациях, когда процесс принял распространенную форму, трудно. Заболевание может долго вообще не давать никаких симптомов и имеет плохой прогноз.

Диагноз хорионкарциномы по соскобу вызывает значительные трудности, а иногда не представляется возможным, поскольку в микропрепаратах часто преобладают сгустки крови, некротизированная ткань эндометрия и единичные трофобластические элементы. Во всех случаях обязательным является исследование уровня ХГ.

Наибольшие трудности возникают при дифференциальной диагностике хорионкарциномы, инвазивного пузырного заноса и трофобластической опухоли плацентарной площадки, которым также свойственны активные инвазивные процессы в маточно-плацентарной области. В сложных случаях диагностики необходимо учитывать клинические проявления и гистологические особенности соскобов.

Хорионкарцинома яичника в большинстве случаев происходит из элементов плаценты и во многом сходна с опухолью желточного мешка. Это пример внезародышевой дифференцировки малигнизированных эмбриональных клеток. Большинство овариальных хорионкарцином возникает в комбинации с другими опухолями из эмбриональных клеток, в то время как чистые хорионкарциномы расцениваются как большая редкость.

Гистологически они сходны с более частыми плацентарными поражениями. Их ткань состоит из элементов синцитио- и цитотрофобласта с выраженными признаками злокачественности. Опухоли активно продуцирует ХГ.

Помимо развития хорионкарциномы из трофобласта, в отдельных случаях она может возникать из зародышевых клеток женских и мужских половых гонад, располагаясь в различных экстрагонадных местах: эпифизе, средостении, легких, желудке, мочевом пузыре или в тканях забрюшинного пространства. В этих весьма редких случаях никакой связи хорионкарциномы с предшествующей беременностью установить не удается.

Хорионкарцинома в сочетании
с тератомой или эмбриональным раком

Возникает вне связи с беременностью (в том числе и у мужчин) из трофобластических зачатков, входящих в состав тератогенных опухолей.

Изредка встречается хорионкарцинома в яичниках, обычно в сочетании с текалютеиновыми кистами или тератомами у небеременных женщин. Крайне редко встречаются хорионкарциномы в яичках и средостении у мужчин.

Злокачественная тератома трофобластическая
диагностируется в тех случаях, когда синцитио- и цитотрофобласт входит в состав органоидных тератом со злокачественным ростом трофобластических или других тканевых зачатков.

Трофобластическая опухоль плацентарной площадки

Как отдельную гистогенетическую форму этой опухоли у небеременных женщин стали выделять лишь в последнее время. Опухоль встречается редко.

Макроскопически опухоль представлена полипозными массами в пределах полости матки либо эндофитным ростом миометрия в области тела, реже — шейки матки. В сыворотке крови женщин преобладает ПЛ над хорионическим гонадотропином, что может служить одним из признаков дифференциальной диагностики данного заболевания с хорионкарциномой.

Для трофобластической опухоли плацентарной площадки характерна интенсивная инвазия внутреннего цитотрофобласта в стенки артерий, которые подвержены фибриноидному замещению эластомышечных компонентов. Кровоизлияния и некроз не характерны. Клетки опухоли секретируют ПЛ и лишь в небольшой части из них обнаруживают ХГ. Таким образом, цитотрофобласт полностью повторяет типичные гестационные изменения плацентарного ложа при нормальном течении беременности.

Клиническое течение опухоли в целом оценивается как доброкачественное, однако является потенциально метастазирующей и требует срочного оперативного лечения — гистерэктомии (клетки трофобластической опухоли плацентарного ложа нечувствительны к химиотерапии). Частота метастазирования — 15 %. Наиболее частой локализацией метастазов являются влагалище, легкие, печень, брюшная полость, головной мозг.

Дифференциальный диагноз опухоли плацентарной площадки следует проводить с хорионкарциномой, избыточным ростом плацентарного ложа и узелками плацентарного ложа. Возможны сочетание трофобластической опухоли плацентарной площадки и хорионкарциномы или переходные формы.

Прогноз — благоприятный исход отмечен у 85 % женщин после гистерэктомии. Все фетальные наблюдения связаны с высокой митотической активностью опухоли — 3-5 митозов на 10 клеток (в среднем 1-2 митоза на 10 клеток).

Клиника трофобластической болезни

Интервал между окончанием беременности и первым проявлением трофобластической болезни колеблется в довольно широких пределах. Длительность латентного периода, как правило, составляет 6-12 мес, чаще — 3 мес. Имеются случаи очень длительного латентного периода — 10-20 лет.

Следует отметить, что нет ни одного симптома, который был бы патогомоничным для хорионкарциномы. Более или менее четкая клиническая симптоматика наблюдается только в том случае, если первичный узел хорионкарциномы располагается в матке и сообщается с ее полостью.

Преобладающим симптомом у больных с трофобластической болезнью являются кровотечения
из половых путей различного характера. Во многих случаях данный симптом оказывается одновременно и первым проявлением заболевания.

Характер кровянистых выделений:

  • умеренные со светлыми промежутками различной длительности;
  • обильные со светлыми промежутками различной длительности;
  • длительные, примерно одной интенсивности;
  • меняющейся интенсивности («мазня»), постепенно усиливающиеся;
  • внезапные интенсивные кровотечения.

Кровотечения, требующие вмешательства, чаще всего не прекращаются после первого выскабливания и возникает необходимость повторной манипуляции. Повторность кровотечений, так же как и необходимость выполнения неоднократных выскабливаний, является характерным моментом для анамнеза больных с трофобластической болезнью.

Время появления кровотечения по отношению к исходу предшествующей беременности или к менструации также отличается разнообразием:

  • непосредственно или в ближайшее время после родов, аборта или пузырного заноса;
  • одновременно с менструацией;
  • после различной длительности задержки менструации;
  • в межменструальном периоде;
  • в менопаузе.

Неодинаковый характер кровотечений и время их наступления объясняются различным расположением опухолевых узлов (хорионкарциномы) в полости матки.

Наряду с кровянистыми выделениями или в промежутках между ними у многих больных можно наблюдать выделения другого характера — серозные, гнойные, иногда с неприятным запахом. Это связано с некротизированием, распадом и инфицированием опухолевых узлов.

Длительные, повторные кровотечения, нередко сопровождающиеся значительной кровопотерей, а также интоксикацией организма продуктами распада опухолевых масс, часто приводят к анемизации
больной, иногда со значительным снижением уровня гемоглобина.

Одним из признаков трофобластической болезни является несоответствие размеров матки предполагаемому сроку
беременности. Чаще (более чем в половине наблюдений) размеры матки больше предполагаемого срока беременности, в 20 % — соответствуют сроку беременности, в 16 % —
меньше срока.

Важный признак трофобластической болезни — образование лютеиновых кист яичников
в 50 % случаев. У большинства больных лютеиновые кисты двусторонние, достигают больших размеров, заполняют весь малый таз. При пузырном заносе лютеиновые кисты могут возникать в течение первых 2 нед. Их наличие является неблагоприятным прогностическим признаком.

Регресс лютеиновых кист возможен в течение 3 мес после удаления пузырного заноса.

Боли внизу живота и пояснице
объясняются наличием опухолевых масс в полости матки, особенно при прорастании последними стенок матки до серозного покрова. В отдельных случаях боли возникают из-за расположения метастатических опухолевых масс в параметрии и сдавлении ими нервных стволов.

Наличие острых приступообразных болей в животе может объясняться перфорацией матки или, у отдельных больных, перекрутом или перфорацией лютеиновых кист.

Боли могут быть также обусловлены локализацией метастазов хорионкарциномы в различных органах брюшной полости: боли в области грудной клетки являются следствием легочных метастазов, головные боли — метастазов в головной мозг и т. д.

Возможно наличие клинических симптомов, связанных с процессом метастазирования:
симптомокомплекс кишечной непроходимости, кишечное кровотечение, кашель с кровянистой мокротой, парезы, кахексия и т. д.

Принципиальное сходство клинических проявлений при различных трофобластических опухолях — кровотечения, увеличение и размягчение матки, наличие лютеиновых кист, способность к раннему метастазированию — позволяют рассматривать пузырный занос и хорионкарциному как последовательные стадии единого патологического процесса.

Метастазирование трофобластических опухолей.
Течение трофобластической болезни характеризуется ранним и интенсивным метастазированием, особенно при хорионкарциноме. В ряде случаев заболевание впервые диагностируется на основании выявления метастазов.

Местами, наиболее часто поражаемыми метастазами трофобластических опухолей, в основном хорионкарциномы, являются легкие, влагалище (вульва) и головной мозг. Реже поражаются печень, почки, селезенка, тонкая кишка.

Избирательная частота поражения определенных органов свидетельствует о том, что преимущественным путем метастазирования трофобластических опухолей является гематогенный.

К группе высокого риска метастазирования опухолей трофобласта относят больных, у которых выявляются следующие факторы:

  1. уровень сывороточного β-ХГ выше чем 40 000 мМЕ/мл;
  2. заболевание длится более 4 мес;
  3. имеются метастазы в головной мозг.

Основанием для предположения, что трофобластические опухоли будут сопровождаться метастазированием, являются:

  1. длительная симптоматика заболевания;
  2. длительный латентный период;
  3. большие размеры матки;
  4. повторные лечебно-диагностические выскабливания стенок полости матки.

Диагностика трофобластической болезни

Для диагностики трофобластической болезни большое значение имеют сбор анамнеза
и гинекологический осмотр.

Отмечается цианоз слизистой оболочки влагалища и шейки матки. Матка неравномерно увеличена, ограничена в подвижности, содержит различной величины размягченные узлы. Пальпация матки может быть болезненной, что объясняется близким расположением или даже прорастанием серозного покрова матки опухолевыми массами из ее полости. Метастатические очаги во влагалище имеют вид темно-вишневых и кровоточащих образований, которые нередко приводят к профузным кровотечениям. В ряде случаев определяются лютеиновые кисты. Можно обнаружить инфильтраты в параметрии, что объясняется распространением опухоли на параметральную клетчатку и свидетельствует о далеко зашедшем процессе и тяжелом состоянии больной.

Гинекологический осмотр больных с трофобластической болезнью следует производить тщательно и очень бережно во избежание внезапного кровотечения или усиления уже имеющихся кровянистых выделений.

На основании данных анамнеза и гинекологического обследования можно только заподозрить трофобластическую болезнь. Нельзя с точностью определить характер трофобластической опухоли даже при обнаружении метастазов во влагалище или на шейке матки.

Ультразвуковое сканирование.
Информативность метода -90%, специфичность -73 %, точность — 85 %.

Ультразвуковая диагностика пузырного заноса основывается на выявлении в полости матки при повышенной чувствительности прибора многочисленных эхокомплексов, напоминающих «снежную бурю», «губку». При использовании величин усиления сигналов, обычно применяемых для изображения плода, увеличенная полость матки выглядит как бы пустой. Этот акустический феномен обусловлен беспорядочной пролиферацией эпителия хориона с изменением его формы, расположения и образования жидкостных вакуолей, что превращает плодное яйцо в гроздевидный конгломерат неоднородной ультразвуковой плотности при исследовании с помощью серой шкалы.

По эхографическому изображению узлы трофобластических опухолей можно условно разделить на преимущественно солидного строения, смешанного и преимущественно сосудистого строения. Ультразвуковое изображение в достаточной степени отражает морфологические характеристики двух видов трофобластических опухолей.

При хорионкарциноме узел обычно солидного строения, по периферии определяются расширенные опухолевые сосуды, при пузырном заносе имеются зоны повышенной васкуляризации в толще миометрия. В ряде случаев в пределах опухолевого узла наблюдаются гипо- и анэхогенные зоны неправильной формы диаметром до 1-1,5 см.

При пузырном заносе в полости матки, чаще в области внутреннего зева, могут определяться жидкостные образования, напоминающие плодное яйцо, обусловленные скоплением крови или излившейся из пузырьков жидкости.

У некоторых женщин при наличии частичного пузырного заноса удается выявить изображение плода. Ультразвуковая диагностика частичного пузырного заноса трудна, особенно при небольшом объеме дегенеративных изменений хориона. При тщательном исследовании возможна визуализация лютеиновых кист, обычно двусторонних, много- или однокамерных, расположенных сбоку от матки.

Характерные ультразвуковые критерии пузырного заноса чаще обнаруживаются после 12 нед беременности. В более ранние сроки эхографические признаки заболевания недостаточно специфичны.

Дифференциальный эхографический диагноз следует проводить с миомой матки при вторичных изменениях в узле (отек, некроз) и неразвивающейся беременностью.

При сопоставлении клинических и ультразвуковых данных точность диагностики пузырного заноса приближается к 100 %.

Цветовое допплеровское картирование.
Служит существенным дополнением к обычному УЗИ. Позволяет выявлять опухолевые узлы даже тогда, когда при обычном УЗИ не удается четко визуализировать контуры патологического очага в структуре миометрия. Цветовое допплеровское картирование дает возможность необходимое число раз оценивать состояние сосудистого русла при трофобластических опухолях матки, а также эффективность проводимой терапии.

Цветовое допплеровское картирование позволяет визуализировать кровоток в гипоэхогенных зонах и разделить их на участки некроза (без кровотока) и артериовенозные шунты (с кровотоком). Это особенно важно при субсерозном расположении опухоли, поскольку имеется угроза разрыва матки и внутрибрюшного кровотечения.

Четкая визуализация опухолевого очага в толще миометрия позволяет значительно снизить неоправданные повторные диагностические выскабливания матки.

При трофобластической болезни выявляются патологические опухолевые сосуды с низкими показателями пульсационного индекса и индекса резистентности.

В период латентности заболевания цветовое допплеровское картирование дает возможность выявить очаги повышенной васкуляризации в миометрии диаметром всего 10 мм. Это обстоятельство имеет неоценимое значение для ранней диагностики трофобластической болезни.

Для трофобластических опухолей солидного строения характерно агрессивное течение, в процессе которого быстро наступают выраженные некротические изменения опухолевой ткани.

В случае эффективности лечения размеры узлов прогрессивно уменьшаются. Структура их становится более гиперэхогенной, в дальнейшем на месте опухоли остается либо рубец, либо варикозно-расширенные сосуды, либо опухоль исчезает бесследно. Большинство опухолей солидного и смешанного строения оставляет после себя рубцовое изменение миометрия — при цветовом допплеровском картировании вблизи рубца обнаруживаются венозные сосуды незначительного диаметра. В дальнейшем рубец, как правило, исчезает полностью. На месте опухолей сосудистого строения образуются области расширенных сосудов (так называемые артериовенозные мальформации), которые могут оставаться в миометрии долгие годы. Цветовое допплеровское картирование в таких случаях регистрирует в этих областях сосуды с низкими значениями пульсационного индекса и индекса резистентности, но показатели в маточных артериях не снижены.

Рентгенологический метод.
Гистеросальпингография.
Рентгенологически хорионкарцинома проявляется зазубренностью и дефектами наполнения с четко очерченными либо смазанными контурами, свидетельствующими о наличии опухоли в полости матки или о ее внутримышечном расположении с прорастанием в полость матки.

У больных с деструирующим пузырным заносом отмечается законтурное расположение контрастного вещества. Выраженность рентгенологических симптомов, характеризующих пузырный занос по величине тени или изрезанности краев, зависит от объема опухоли. Специфических рентгенологических признаков, по которым можно провести дифференциальную диагностику между доброкачественной и злокачественной формами трофобластической болезни, не имеется.

При гистероскопии можно уточнить локализацию опухоли и определить протяженность поражения. В ряде случаев метод помогает уточнить диагноз, особенно при отрицательных данных гистологического исследования соскоба слизистой оболочки матки, а также гистероскопию применяют для контроля в процессе проведения химиотерапии.

Тазовая ангиография.
Показана больным с подозрением на хорионкарциному и инвазивную форму пузырного заноса, а также при уточненном диагнозе в случае необходимости назначения химиотерапии для контроля за ее эффективностью. Ангиография позволяет увидеть интрамурально и подслизисто расположенные узлы хорионкарциномы, уточнить их локализацию и размеры. Применение ангиографии при трофобластической болезни дает возможность установить существование увеличенных, расширенных спиральных артерий, впадающих в различного размера «озерца», которые представляют собой артериовенозные шунты, возникшие в результате патологического внутриопухолевого ангиогенеза.

Рентгенография грудной клетки.
Устанавливает факт наличия и характер метастазов в легких, что позволяет судить о степени распространенности заболевания, хотя и не уточняет характера трофобластической опухоли. Принято производить повторное рентгенологическое исследование грудной клетки каждые 3 нед в процессе лечения, особенно если лечение ограничивается химиотерапией (динамическое наблюдение за регрессией или прогрессированием метастазов).

Гормональные исследования. Определение уровня ХГ в моче и в сыворотке крови.
Для определения уровня ХГ используют биологические, иммунологические и радиоиммунологические методы.

Чувствительность иммунологического тестирования намного выше, чем биологического. Точность радиоиммунологического метода выше, чем биологического и иммунологического.

Известно, что продукция ХГ претерпевает отчетливые изменения во время беременности. Этот гормон при возникновении беременности может быть обнаружен в моче уже через неделю после ожидаемого срока менструации. Экскреция ХГ достигает максимальных значений между 40- 80-м днем беременности, причем пик экскреции колеблется между 100 000-500 000 ЕД/сут. Во II триместре экскреция ХГ снижается до 5000- 1000 ЕД/сут. Поэтому, если экскреция ХГ к определенному периоду не снижается, то это является основанием, чтобы заподозрить наличие трофобластической болезни, чаще всего пузырного заноса.

Поскольку α-ХГ обладает перекрестной реактивностью с ЛГ, во избежание ошибок определяют β-ХГ, который используется в качестве маркера заболевания.

Наличие выраженных некротических изменений опухолевой ткани может приводить к уменьшению количества β-ХГ в крови, что создает ложное впечатление о наступающем выздоровлении.

Определение плацентарного лактогена.
Для определения этого гормона используют иммунологические и радиоиммунологические методы.

Уровень ПЛ в крови у больных с трофобластической болезнью снижен. Поэтому при подозрении на пузырный занос, при котором уровень ХГ в крови и моче остается низким, определение ПЛ способствует установлению диагноза. Прогрессивное снижение уровня ПЛ свидетельствует о возможной трансформации в сторону злокачественного процесса.

Определение эстрогенов.
Для определения Э 3 используют упрощенные способы тестирования, основанные на калориметрическом и флюорометрическом методах. Существуют также радиоиммунологические методы определения Э 3 в крови.

У больных с пузырным заносом экскреция Э 3 резко снижается в пределах 11-166 мкг/сут даже на 20-й неделе беременности, при хорионкарциноме определяются еще более низкие величины экскреции Э 3 .

Определение хорионического тиреотропина.
В редких случаях при трофобластической болезни отмечается избыточная продукция хорионического тиреотропина.

Определение
α
-фетопротеина.
При возникновении пузырного заноса концентрация этого белка снижается.

Гистологическое исследование. Гистологическая верификация является одним из основных методов диагностики, позволяющим установить не только факт наличия трофобластической болезни, но и уточнить характер опухоли. Однако патоморфологическая диагностика трофобластических опухолей представляет определенные трудности.

Затрудняет диагностику недостаточно тщательное выполнение выскабливания. В биопсий-ном материале нередко отсутствует опухолевая ткань или взята только поверхностная, некротизированная часть опухоли, что может быть связано с тем, что узел опухоли залегает глубоко в миометрии (например, интрамуральные и субсерозные узлы хорионкарциномы недоступны для исследования с помощью кюретажа).

При исследовании соскобов, гистологическая картина которого похожа на хорионкарциному, в частности при наличии большого количества некротизированной ткани или пластов пролиферирующего хориального эпителия, обязательным условием является исследование большого числа срезов.

При повторных выскабливаниях, в которых нередко возникает необходимость, гистологическая идентификация трофобластической болезни еще более затруднена. К тому же существует реальная опасность, ведущая к распространенности опухолевого процесса.

В сложных случаях диагностики необходимо учитывать следующие клинические признаки и гистологические особенности соскоба, которые в сочетании могут указывать на хорионкарциному: маточные кровотечения после родов, абортов при отсутствии остатков плодного яйца; разрастания хориального эпителия при отсутствии ворсин особенно после 3 мес беременности; обширные участки распада ткани в соскобе, особенно при наличии скоплений хориального эпителия; массивные разрастания полиморфного цитотрофобласта; большое число фигур митоза в клетках Лангханса.

При исследовании удаленной матки или метастаза диагноз обычно не вызывает сомнения.

Дифференциальный диагноз
хорионкарциномы следует проводить с плацентарным полипом. При плацентарном полипе кровотечение обычно возникает через 4-6 нед после аборта или родов, что связано с нарушением целостности вновь образованных сосудов в полипе.

Лечение трофобластической болезни

Химиотерапия.
С момента внедрения в практику антиметаболитов химиотерапия стала основным методом лечения злокачественной трофобластической болезни (табл. 1).

Таблица 1. Принципы выбора схемы химиотерапии

Примечание.
МТС — метотрексат; ФА — фолиевая кислота; Акт-D — актиномицин D.

Показания к химиотерапии следующие:

▲ Гистологический диагноз хорионкарциномы.

▲ Наличие метастазов.

▲ Стабильный или повышающийся уровень сывороточного (3-ХГ после удаления пузырного заноса.

▲ Повышение уровня β-ХГ после предварительного возвращения его к норме.

Активными химиопрепаратами против злокачественной трофобластической болезни являются метотрексат, дактиномицин, алкилирующие препараты, цисплатин и 5-фторурацил.

Выбор режима лечения в настоящее время осуществляется с учетом степени риска развития резистентности опухоли к химиотерапии по шкале ВОЗ (табл. 15.2).

Таблица 2. Шкала ВОЗ для определения риска развития резистентности

Фактор риска

0 баллов

1 балл

2 балла

4 балла

Возраст До 39 Старше 39
Исход предшествующей беременности Пузырный занос Аборт Роды
Интервал*, мес Менее 4 4-6 7-12 Более 12
Уровень ХГ,МЕ/л Менее 10 3 ** 10 3 -10 4 10 4 -10 5 Более 10 5
Группа крови 0 или А В или АВ
Наибольшая опухоль, включая опухоль матки Менее 3 см 3-5 см Более 5см
Локализация метастазов Селезенка, почка Желудочно-кишечный тракт, печень Головной мозг
Количество метастазов 1-3 4-8 Более 8
Предыдущая химиотерапия 1 препарат 2 цитостатика или более

* Интервал между окончанием предыдущей беременности и началом химиотерапии.

** Низкий уровень ХГ может быть при трофобластических опухолях на месте плаценты.

Согласно табл. 2, у больных с трофобластической болезнью выделены 3 степени риска развития резистентности: низкая, умеренная, высокая. В зависимости от степени риска лечение варьирует от монохимиотерапии до интенсивных режимов полихимиотерапии.

Общее количество баллов определяется путем суммирования количества баллов для каждого прогностического признака. При общем количестве баллов менее 5 риск развития резистентности опухоли низкий, 5-7 баллов — умеренный и при сумме баллов, равной 8 и более — высокий.

Неметастазирующая трофобластическая болезнь.

Методом выбора является монохимиотерапия метотрексатом или дактиномицином. От 80 до 90 % больных могут быть излечены одним препаратом, в остальных необходимо проведение вторичного курса.

В целях создания возможностей для увеличения дозы метотрексата и снижения токсичности вместе с метотрексатом используют фолиевую кислоту. Метотрексат в дозе 1 мг/кг массы тела назначают внутримышечно в 1, 3, 5 и 7-й день, а фолиевую кислоту в дозе 5 мг/сут назначают на 2, 4, 6 и 8-й день. Курсы повторяют, как только больная восстанавливается после предыдущего курса.

Метастазирующая трофобластическая бо

лезнь.

При трофобластической болезни низкой степени риска используется такая же тактика лечения, как и при неметастазирующей. При высокой степени риска наиболее часто применяют сочетание метотрексата, дактиномицина и хлорамбуцила или циклофосфамида.

Для больных с
I
II
стадией заболевания
рекомендуется следующее.

  1. В качестве первой линии химиотерапии: метотрексат (по 20 мг/м 2 внутривенно 1 раз в 3 дня); дактиномицин (по 500 мкг внутривенно через день). Курсы лечения повторяют каждые 2 нед.
  2. В качестве второй линии химиотерапии в случае возникновения резистентности опухоли к предыдущему лечению: цисплатин (по 100 мг/м 2 внутривенно капельно с водной нагрузкой и на фоне противорвотной терапии -в 1-й день); этопозид (по 150 мг внутривенно капельно на 2, 3, 4, 5, 6-й день). Курсы лечения повторяют каждые 2 нед.

Для больных с
III
IV
стадией заболевания
применяют:

  • цисплатин (по 100 мг/м 2 внутривенно капельно с водной нагрузкой и на фоне противорвотной терапии);
  • метотрексат (по 20 мг/м 2 внутривенно капельно 1 раз в 3 дня до суммарной дозы 180-200 мг);
  • дактиномицин (по 500 мк внутривенно капельно через день);
  • винкристин (по 1,5 мг внутривенно 1 раз в неделю).

Курсы повторяют каждые 2-3 нед при наличии нормальных показателей креатинина и нейтрофилов.

Химиотерапия продолжается до тех пор, пока уровень (3-ХГ в сыворотке крови падает до нормального уровня. После этого проводят еще 1-3 цикла. В последнее время используется чувствительная реакция на (3-ХГ, и эти дополнительные курсы могут не потребоваться у больных с низкой степенью риска. Для больных из группы высокого риска рекомендуется проведение 2-6 дополнительных циклов химиотерапии.

Оперативное лечение.
Методы эвакуации пузырного заноса: выскабливание стенок полости матки или вакуумэкскохлеация, в редких случаях — надвлагалищная ампутация или экстирпация матки.

Гистерэктомия является важным компонентом в лечении трофобластической болезни.

Показаниями к операции служат:

  1. Устойчивость к химиотерапии или токсичность при заболевании, ограниченном пределами матки.
  2. Такие осложнения, как влагалищные кровотечения, перфорация матки, инфекция.
  3. Пожилые, много раз рожавшие больные с локальным процессом.

Лучевая терапия.
У больных с метастазами в печень или головной мозг могут развиться кровоизлияния вследствие некроза опухоли при химиотерапии. В таких случаях дистанционное облучение в дозе 20 Гр за 10-14 фракций показано в сочетании с полихимиотерапией. При проведении облучения с целью предотвращения или уменьшения отека головного мозга необходимо проводить дегидратационную терапию.

Последующее наблюдение.
Все больные должны наблюдаться ежемесячно с исследованием уровня ХГ по меньшей мере в течение первого года. Через год больные с высокой степенью риска должны обследоваться дважды в год в течение 5 лет, а затем ежегодно. Уровень β-ХГ проверяют при каждом визите.

Оптимальный срок наступления беременности — не менее 1 года после последнего профилактического курса химиотерапии для пациенток с I-II стадией заболевания и 1,5 года -для пациенток с III-IV стадией. Вариантом предохранения от нежелательной и несвоевременной беременности для женщин, перенесших трофобластическую болезнь, является гормональная контрацепция. При этом регулируется и нормализуется функция яичников, нарушенная вследствие перенесенного заболевания и/или проводимой химиотерапии.

Препараты, применяемые для лечения трофобластической болезни, не влияют на хромосомный набор матери и ребенка, что подтверждено результатами цитогенетических исследований.

Прогноз.
С помощью химиотерапии могут быть излечены 100 % больных с неметастазирующим заболеванием и 70 % и более больных с высокой степенью риска. Хорионкарцинома яичников плохо поддается химиотерапии, прогноз почти всегда плохой.

Ухудшает прогноз заболевания наличие метастазов.

Основной фактор прогноза — длительность существования хорионкарциномы. Причем особенность ее в отличие от многих форм гинекологического рака заключается в том, что промедление с началом лечения всегда происходит по вине врачей и связано с их низкой квалификацией.